胱抑素C与冠心病的相关性研究进展

王耀荣 孟昭彦 陈晓春

1．内蒙古大学生命科学学院，内蒙古呼和浩特 010021；2．内蒙古医科大学第三附属医院，内蒙古包头 014010

胱抑素C与冠心病的相关性研究进展

王耀荣1孟昭彦2陈晓春2

1．内蒙古大学生命科学学院，内蒙古呼和浩特 010021；2．内蒙古医科大学第三附属医院，内蒙古包头 014010

胱抑素C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的主要的一员，参与了机体诸多生理、病理过程，一直以来，对胱抑素C的研究多集中在其作为肾小球滤过率的敏感性标志物上；近些年来有研究发现胱抑素C与冠状动脉粥样硬化性心脏病存在密切相关，该研究即通过查阅相关文献，对胱抑素C与冠心病的相关性研究文章进行了整理，对这一问题的研究资料进行了综述。

胱抑素C冠心病；高血压；糖尿病；脂代谢紊乱

胱抑素C(Cystatin C,Cys-C)是一种主要的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是一种低分子量蛋白质，由机体有核细胞产生。血液中的Cys-C仅由肾小球滤过清除，由于其产生率恒定，所以在肾功能不全、肿瘤及肝硬化等多种疾病中常用Cys-C取代肌酐清除率可来反映肾小球滤过率变化。在肾小球滤过率轻微减低时，Cys-C被认为是一种比血清肌酐更为可靠的肾功能不全的评价指标，进而被作为较理想的早期评价肾小球滤过功能灵敏的内源性标志物。近些年来有研究发现Cys-C与冠心病存在着密切的关系。该研究就Cys-C与冠心病的相关性研究做一综述，现报道如下。

1 Cys-C与高血压

Kestenbaum等[1]进行了一项肾功能不全与新发高血压患病风险的相关研究。结果发现，Cys-C浓度较高的人患高血压的风险会明显增加。经过人均3.1年的随访，19.7%的人患上高血压。经过对各临床因素进行综合调整后，得出结论，Cys-C与高血压存在独立相关性。赵秀芳等[2]的研究发现Cys-C水平与血小板聚集率存在正相关，而血小板聚集率的异常增高与高血压存在明确关系。

2 Cys-C与血脂代谢紊乱

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是冠心病(CHD)的主要病理基础。高脂血症时大量的脂质通过损伤的内皮在内膜中大量蓄积，特别是低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）经各种因素作用后发生修饰，使脂蛋白构型及理化性质发生改变，由于其受体亦发生改变，故受到巨噬细胞的大量吞噬，最后导致其破裂而形成泡沫细胞，造成血管壁损伤。张斌等[3]人的研究发现，在糖尿病患者中LDL-C与Cys-C呈正相关。王群[4]等人则研究了Cys-C对ox-LDL-C诱导平滑肌细胞凋亡的作用，该研究显示，转染组与诱导组相比乳酸脱氢酶、活性氧水平明显减低，ATP明显增高。表明Cys-C能抑制ox-LDL-C诱导的平滑肌细胞凋亡，从而加速冠状动脉粥硬化的发生与发展。

3 Cys-C与高同型半胱氨酸血症

高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）与丝氨酸在胱硫醚 β合成酶（Cystathionineβ-synthase,CBS）的催化作用下生成胱硫醚，胱硫醚代谢又分为两条途径：其一，在胱硫醚裂解酶的催化下生成半胱氨酸，在丝氨酸羟甲基转移酶和维生素B6的参与下，最终产物生成丙酮酸、硫酸和水；其二，生成同型丝氨酸。任何原因导致此两条代谢途径发生问题，Hcy将在体内蓄积，并在氨基酰-tRNA合成酶的催化下生成同型半胱氨酸硫内酯（homocysteine thiolactone,HTL），HTL作为Hcy异常代谢过程中形成的反应产物，属一种环硫酯，可以直接或间接造成血管内皮细胞损伤，促进血管平滑肌细胞增殖，影响低密度脂蛋白的氧化，增强血小板功能，促进血栓形成。SHI G P[5]等发现Hcy和Cys-C与其他炎症因子相互作用，共同参与了心血管疾病的病理过程。国内朱一堂等人[6]，的研究提示冠心病患者Cys-C与Hcy之间存在明显正相关（r＝0.774，P＜0.05），血清Cys-C水平越高的患者其Hcy的浓度也越高。两者之间可能存在相互作用。此外Hcy能激活单核细胞,进而增强黏附分子的表达。黏附分子在炎症中发挥着重要作用,其高水平表达预示有炎症的存在[12]。

4 Cys-C与糖尿病

糖尿病现在是严重危害人类健康的常见病、多发病。目前普遍认为，糖尿病也是冠心病的重要危险因素。在糖耐量减低阶段，血管病变就已经开始，因此早期发现血糖异常对有效控制血管病变具有非常重要的意义。Donahue RP等[7]于2001年在纽约西部做过一项包含1455例血糖正常者的较大规模研究，在历时6年的随访后发现，其中91例发生了空腹血糖的升高，这91例被研究者的Cys-C水平显著高于对照组，其血压、体重指数、高敏C反应蛋白、白介素6等指标也高于正常对照组。经过多因素回归分析发现Cys-C是预测空腹血糖升高最明显的独立危险因素。Cys-C水平高的人群发生血糖升高的风险是正常对照的3倍。该研究认为Cys-C可以作为糖尿病前期的重要预测因素。Donahue RP等的后续研究也支持了该结论。

5 Cys-C与血管炎症

Cys-C是目前发现的最强的组织蛋白酶B抑制物，能调节半胱氨酸蛋白酶的活性，从而影响中性粒细胞迁移，参与炎性反应过程。与动脉粥样硬化相关的炎症可能是导致Cys-C与心血管风险具有相关性的一种机制,有证据证明,弹性纤维半胱氨酸蛋白酶及其抑制剂(Cys-C的一种)参与了动脉粥样硬化的发病过程，研究提示，组织蛋白酶与抑制剂之间存在的不平衡决定了它们对心血管系统的最终效应[8],与动脉粥样硬化相关的炎性因子刺激机体产生溶酶体组织蛋白酶。研究显示，人类组织蛋白酶产生于血管内皮细胞、平滑肌细胞与巨噬细胞，而这些细胞都参与了动脉粥样硬化的发生和发展[9]。

同时C反应蛋白是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物,是目前较为公认的心血管事件预测因子之一。超敏C反应蛋白（High Sensitive-CRP，hs-CRP）是临床实验室运用的更为敏感的检测方法，能检测到C反应蛋白的低水平。通常心血管病高危者的hs-CRP水平会维持在一个略高于正常人群的水平，血清hs-CRP水平与动脉粥样硬化以及急性脑血管病的发生、发展和严重程度及预后存在密切的关联。Eric L[10]等的实验显示高CRP水平与高Cys-C存在联系。钱琦[11]等通过对冠心病组与对照组的Cys-C和hs-CRP测定发现，冠心病组Cys-C与hsCRP水平明显高于对照组(P＜0.05)，逻辑回归显示Cys-C冠心病的危险因素(P＜0.01)，相关分析提示两者成正相关(r=0.628，P＜0.01)，Cys-C预测冠心病的敏感性为 61.1%，hsCRP敏感性为46.5%，提示Cys-C与hsCRP的水平与冠心病有密切关系。

综上所述，近年来国内外的学者通过研究发现Cys-C和冠心病的发生、发展有密切的关系。Cys-C参与了冠心病的炎症过程。Cys-C与冠心病的诸多危险因素如高血压、血脂代谢紊乱、高Hcy血症、糖尿病等的发生、发展存在密切相关，其可作为冠心病心血管事件诊断和监测的生物化学指标。其具体机理还在不断研究当中。

[1]Kestenbaum B,Rudser KD,de Boer IH,et al.Differences in kidney function and incidenthypertension:the multiethnic study ofatherosclerosis[J]. Ann interm Med,2008,148(7):501-508.

[2]赵秀芳,司一民.老年高血压病血小板聚集率和胱抑素C关系的研究[J].心血管康复医学杂志,2010,19(2):136-137.

[3]张 斌，王爱华.2型糖尿病患者脂蛋白(a)低密度脂蛋白胆固醇与胱抑素C的关系[J].国际检验医学杂志,2011,32(18):2153-2154.

[4]王群,鹿庆华,蒋卫东，等.胱抑素C对氧化型低密度脂蛋白诱导的人血管平滑肌细胞凋亡的影响[J].中国病理生理杂志，2008,24(12):2319-2323.

[5]SHI G P,SUKH OVA G K,GUBB A,et al.Cystatin C deficiency in human at herosclerosis and aorticaneury sms[J].Clin invest，1999（104）: 1191-1197.

[6]朱一堂,张雷,孙艳，等，胱抑素C与同型半胱氨酸相关性的临床研究[J].中国实验诊断学,2010,14(11):1839-1840.

[7]Donhue RP,Stranges S,Rejman K,et al.Elevated cystatin C concentration and progression to pre-diabetes:The Western New York Study[J].Diabetes Care,2007,30(7):1724-1729.

[8]Bengtsson E,To F,Hakansson K,et al.Lack of the cysteine pro-tease inhibitor cystatin C promotes atherosclero-sis in apolipoprotein E-deficient mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005（25）:2151-6.

[9]Lutgens E,Lutgens SP,Faber BC,et al.Disruption of the cathepsin K gene reduces atherosclerosis pro-gression and induces plaque fibrosis but acceler-ates macrophage foam cell formation[J].Circulation,2006（133）:98-107.

[10]ERIC L.KNIGHT，JACOBIEN C,et al Factors in?uencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement[J].Kidney International,2004（65）:1416-1421.

[11]钱琦,邱敏,徐少华,等.胱抑素C、超敏C反应蛋白与冠心病危险程度关系的研究[J].南通大学学报:医学版，2011,31(5):330-333.

[12]袁宏.急性心肌梗死患者血清胱抑素C、同型半胱氨酸水平变化及其相关性[J].微循环学杂志,2012,22(1):57-58.

R541.4

A

1674-0742（2015）01（a）－0058-02

2014-10-16)

王耀荣（1979.6-），男，蒙古族，内蒙古土右旗人，硕士研究生，主管检验师，研究方向：医药生物。

陈晓春（1964.3-），女，内蒙古包头人，博士，主任医师，研究方向：心血管内科，邮箱：chen1104003@126.com。