华蟾素联合TACE治疗原发性肝癌临床观察

邓振云，段浩博（.天津中医药大学第一附属医院，天津30093；.天津中医药大学，天津30093）

华蟾素联合TACE治疗原发性肝癌临床观察

邓振云1，段浩博2
（1.天津中医药大学第一附属医院，天津300193；2.天津中医药大学，天津300193）

［目的］观察华蟾素联合经动脉灌注化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌的临床疗效及安全性。［方法］以2011年1月—2013年2月于本院住院治疗的患者53例为研究对象，随机分为对照组和治疗组。其中对照组27例，单纯给予TACE治疗；治疗组26例，在TACE治疗的基础上，联用华蟾素注射液治疗。比较两组患者（AFP）、肿瘤客观大小、生活质量（KPS评分）、中医证候积分及术后不良反应。［结果］对照组剔除2例，治疗组剔除1例。与对照组相比，治疗组AFP下降较显著，差异有统计学意义（P＜0.05）。分析肿瘤客观大小得出治疗组与对照组疾病控制率分别为88.00%（22/25）和79.17%（19/24），差异有统计学意义（P＜0.05）。在提高患者生活质量、改善中医证候方面，治疗组明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察肝功能损伤、骨髓抑制、消化道不良反应的发生，治疗组明显低于对照组（P＜0.05）。［结论］华蟾素与TACE联用治疗原发性肝癌，显著降低AFP水平，提高治疗肿瘤的疾病控制率，缓解临床症状，提高患者生活水平，并减少不良反应的发生，具有减毒增效的作用。

华蟾素；经肝动脉化疗栓塞；原发性肝癌；疗效观察

原发性肝癌为中国常见的恶性肿瘤之一，预后差，生存时间较短，病死率居所有恶性肿瘤第三位［1］。手术切除是肝癌治疗的首选方式。但由于大部分患者就诊时已处于中晚期，从而失去手术机会。经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前非手术治疗原发性肝癌的重要手段之一［2］，具有局部化疗药物浓度高，全身不良反应小等优点，但TACE也存在一定的不良反应，如何尽可能地提高TACE治疗的有效率，减轻患者临床症状，同时最大限度地减少不良反应和并发症，已是目前肝癌介入治疗研究的重点。本研究采用中药华蟾素联合TACE治疗原发性肝癌，对疗效进行观察分析，现报告如下。

1　资料和方法

1.1一般资料以2011年1月—2013年2月于本院住院治疗的患者53例为研究对象，所有患者均经增强计算机断层扫描（CT）或核磁共振（MRI）确诊，符合原发性肝癌的诊断标准，并符合《肝癌综合性介入治疗规范化条例（草案）》［3］所规定的TACE治疗适应症。将病例随机分为对照组和治疗组。其中对照组纳入27例，单纯给予TACE治疗；治疗组纳入26例，在TACE治疗的基础上，联用中药华蟾素治疗。治疗期间对照组3例失访，治疗组1例失访，给予剔除。实际完成研究病例49例，对照组24例，男15例，女9例，平均年龄（48.30±16.24）岁；治疗组25例，男14例，女11例，平均年龄（48.65± 16.12）岁。两组患者均无主要脏器功能障碍，且年龄、性别、病情、临床分期等资料均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法对照组单独采用TACE。采用Seldinger技术，选择股动脉入路，将导管送入肝总动脉，先行血管造影，明确肿瘤大小、数量、部位及血供，其后选择性将导管插入肿瘤供血血管。使用化疗药物为顺铂60 mg+吡柔比星50 mg，超液化碘油20 mL作为栓塞剂。根据患者肿瘤负荷、血供情况、患者体表面积和肝功能做相应调整。

观察组在对照组治疗的基础上，于治疗当天静脉滴注华蟾素注射液20 mL+5%葡萄糖溶液500 mL，每周5次，连续4周为1个疗程。

1.3观察指标及疗效评价

1.3.1观察治疗前及治疗2周后（AFP）水平，比较两组患者该指标在治疗前后的变化，来判定对肝癌细胞的杀伤和抑制效果。根据《中药新药临床研究指导原则》［4］将治疗AFP水平较治疗前降低＞25%定为有效，治疗后较前上升＞25%定为无效，治疗后较治疗前上升或降低不足25%定为稳定。

1.3.2实体瘤疗效评价依据WHO实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解（CR）：可见肿瘤完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤消退≥50%，维持至少4周无新病灶出现；稳定（SD）：病灶缩小未达PR或增加未至PD；进展（PD）：肿瘤增大≥25%或有新病灶出现。并计算疾病控制率（disease control rate，DCR=CR+PR+SD）。

1.3.3中医证候评估选取发热、胁痛、呕吐、纳呆、乏力为临床观察症状。根据《中药新药临床研究指导原则》进行症状分级和疗效评估：无症状计0分、轻、中、重度分别计1、2、3分。治疗后与治疗前相比积分值下降≥2/3为显著缓解；积分值下降≥1/3但＜2/3为部分缓解；积分值下降＜1/3为无缓解。

1.3.4生存质量评估采用KPS评分标准，评价治疗后较治疗前计分提高≥10分为提高；下降≥10分为降低；增加或减少＜10分者为稳定。生活质量评分为提高及稳定者判定为有效。

1.3.5不良反应评估主要观察指标包括肝损害（转氨酶异常）、骨髓抑制、呕吐情况，治疗后28天参照WHO制定的抗肿瘤药物毒副反应分度标准进行评估。

1.3.6统计学分析采用SPSS19.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2　结果

2.1AFP疗效评价两组术后AFP水平均较术前降低，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1　两组治疗后AFP水平变化情况Tab.1　The changes of AFP levels after treatment between two groups 例

2.2实体瘤疗效评价连续治疗28 d，治疗组25例中，CR 0例，PR 9例，SD 13例，总控制率为88.00%，对照组24例中，CR 0例，PR 8例，SD 11例，总控制率为79.17%。数据显示两组治疗方法对肿瘤病灶均有一定的控制作用，且治疗组与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3中医证候及生存质量评估治疗28 d后，观察两组患者临床症状（发热、胁痛、呕吐、纳呆、乏力）较治疗前有明显改善，较治疗前积分均显著下降（P＜0.05），且治疗组明显优于对照组（P＜0.05）。两组患者治疗后KPS评分均有所提高（P＜0.05），且与对照组相比，治疗组具有显著优势（P＜0.05）。见表3。

表2　两组实体瘤疗效Tab.2　Treatment effects of solid tumor between two groups例

表3　中医证候及生存质量评估Tab.3　Traditional Chinese medicine symptoms and quality of life assessment 分

2.4不良反应评估观察治疗后两组患者的不良反应，提示治疗组肝损害、骨髓抑制及呕吐症状的发生率较对照组低，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4　不良反应评估Tab.4　Adverse reaction evaluation 例

3　讨论

原发性肝癌是中国常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，病情发展快，严重危害人们的生命安全。早期肝癌以手术治疗为主，然而由于其起病隐匿，初诊时仅10%～30%的患者能够施行手术切除，大部分患者初诊已不具备手术指征。TACE具有微创、针对性强、全身反应相对较小等优点，其近期疗效显著，因而成为不能手术切除的中晚期肝癌的首选治疗方式。然而不可忽视TACE所造成的肝细胞破坏、肝功能损伤，以及应用化疗药物引起的骨髓抑制、免疫力降低、消化道毒性反应等［5］。这些不良反应加重患者的临床症状、影响患者的生活质量，加之中国原发性肝癌患者常有慢性乙型病毒性肝炎和肝硬化病史，行TACE后往往加重此类患者肝、肾功能损害［6］，严重者会导致TACE治疗被迫终止，限制了TACE的临床应用。

对于肝癌，中医古籍中并无此病名，但类似于肝癌的病证及病因病机，则在医家著述之中多有阐述。如“肥气”病，其证候是：“任右胁下，覆大如杯”。此病属于中医“肝积”、“癥瘕”、“积聚”、“黄疸”、“鼓胀”等范畴。此病所发，或因外感邪毒，或因七情内伤，日久而致正气亏虚、脏腑失和、气机失调，致使气滞、血瘀、痰湿、热毒蕴结于肝，形成痞块，乃成肝癌。由此可知正气亏虚为本，湿、毒、瘀互结为标，是本病病机特点。临床症状可见肝区疼痛、腹胀、纳差、乏力、消瘦、腹泻、黄疸等。治疗多以疏肝健脾、行气活血、化瘀消积、清热解毒为主。华蟾素（cinobufagin）为蟾蜍科动物中华大蟾蜍（Bufobufo gargarizans cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostietus Schneider）等的全皮提取制剂，具有解毒、消肿、散结、止痛之功效［7］。现代药理研究显示其具有抗肿瘤、免疫促进功能，临床广泛应用于原发性肝癌、肺癌、食管癌、胰腺癌和胃癌等恶性肿［8-11］。

邓德厚等［12］采用ICR小鼠皮下接种H22肝癌细胞株的方法复制小鼠肝癌模型，以顺铂为对照组，观察华蟾素注射液对H22肝癌小鼠肿瘤组织中Fas、FasL基因表达的影响。结果显示华蟾素高剂量组和顺铂组能促进肝癌小鼠肿瘤组织中的Fas mRNA表达升高，同时降低FasL mRNA表达，与模型组比较有统计学差异（P＜0.05）。由此推断华蟾素注射液抑制肝癌细胞增殖的分子机制可能是通过上调Fas基因表达并下调FasL基因表达，从而促进肝癌细胞发生凋亡，达到抗肿瘤作用。

高山等［13］通过研究华蟾素注射液对HepG-2细胞增殖、细胞凋亡、细胞周期、TopoⅠ，TopoⅡmRNA水平表达及蛋白表达的影响，得出华蟾素注射液能抑制HepG-2细胞增殖，诱导细胞凋亡并且呈时间和剂量依赖性。其还能阻滞HepG-2细胞于S期，下调TopoⅠ，TopoⅡmRNA及蛋白的表达，呈剂量依赖性。由于拓扑异构酶（Topo）是一种通过调节核酸空间动态变化从而控制核酸功能的关键酶，是目前重要抗肿瘤靶位，故该学者推断华蟾素注射液下调肝癌细胞TopoⅠ，TopoⅡ表达可能是其治疗肝癌的机制之一。

赵明芳等［14］应用小鼠H22肝癌细胞悬液制作H22荷瘤小鼠的恶性腹水模型，实验研究证实华蟾素注射液可抑制小鼠H22肝癌细胞的生长，降低Mg2+-ATPase、G-6-Pase的酶活性，从而抑制肿瘤细胞的生长、转移，达到治疗肝癌的作用。

郑培实等［15］观察华蟾素对肝癌细胞株SMMC-7721增殖、凋亡的影响，发现应用华蟾素组的肝癌细胞增殖抑制率及凋亡率均明显高于对照组。

杨光辉等［16］的研究显示，华蟾素注射液能有效抑制TACE术后肝癌患者的血清VEGF水平。而VEGF通路是抗血管生成这一抗癌治疗新策略的主要药物靶点［17］故而华蟾素能控制肝癌。

有学者从实验和临床观察等方面研究，显示华蟾素注射液对免疫功能具有一定增强作用［18-19］。

临床有学者［20-22］观察华蟾素注射液联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌的疗效。选取腹胀、纳差、乏力、疼痛、肿块大小、血常规、肝、肾功能、甲胎蛋白、生存期等指标进行检测和评价。其结果显示华蟾素注射液联合肝动脉栓塞化疗治疗原发性肝癌，增效作用明显，可减轻疼痛，明显提高治疗原发性肝癌的疗效，副反应小，使用安全，其结论与本研究相似。

本研究结果显示，治疗组在TACE治疗基础上，联合使用华蟾素治疗，可增强对肿瘤的疾病控制率，降低血清AFP水平，提高疾病控制率。而且在缓解发热、胁痛、呕吐、纳呆、乏力等临床症状，提高患者生活质量方面有着单用TACE治疗不能比拟的优势。这体现了中医药与西医治疗癌症手段的协同作用。而通过对治疗后不良反应的观察，发现华蟾素可以减少TACE治疗引起的不良反应的发生，具有减毒增效的作用，有助于提高患者对治疗的依从性，最终提高原发性肝癌的临床疗效。

综上所述，应用华蟾素联合TACE治疗原发性肝癌，提高了患者生存质量，疗效显著，具有一定的应用价值，为临床治疗中晚期原发性肝癌提供了新的选择。

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（本文编辑：滕晓东，张震之）

Clinical observation of Cinobufacini injection combined with TACE in the treatment of hepatocellular carcinoma

DENG Zhen-yun1，DUAN Hao-bo2
（1.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］To define the safety and effect of combination of Cinobufacini injection and transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in patients with hepatocellular carcinoma.［Methods］The 53 cases of hepatocellular carcinoma were selected and randomly assigned into control group and treatment group.Patients of control group（27 cases）received TACE treatment only，while others of treatment group（26 cases）received Cinobufacini injection as well as TACE treatment.The AFP，objective tumor size，quality of life score，symptom score of traditional Chinese medicine and toxicity were assessed.［Results］Two cases were removed in control group and treatment group excluded one case.In treatment group AFP decreased significantly than control group（P＜0.05）.Disease control rate was 88.00%（22/25）in treatment group and 79.17%（19/24）in control group，which showed significant difference between two groups（P＜0.05）.Quality of life score and symptom score of traditional Chinese medicine were improved and showed better results in treatment group than those observed in control group（P＜0.05）.The incidence of liver toxicity，marrow suppression and gastrointestinal reaction was significantly lower than that in the control group（P＜0.05）.［Conclusion］The combination of Cinobufacini injection and TACE in treatment of hepatocellular carcinoma can significantly decrease AFP，improve disease control rate，relieve clinical symptoms，improve life quality of patients and reduce the incidence of adverse reactions.

Cinobufacini injection；TACE；hepatocellular carcinoma；observation of efficacy

R735.7

A

1672-1519（2015）05-0275-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.05.06

邓振云（1969-），主要从事中医骨伤的护理干预相关研究。

（2014-12-30）