国产BuMA支架术后支架血栓及主要临床事件随访分析

黄奎，于玮玮，吕威颖，刘寅△

应用研究

国产BuMA支架术后支架血栓及主要临床事件随访分析

黄奎1，2，于玮玮2，吕威颖1，刘寅1，2△

目的 探讨植入国产生物降解药物涂层冠状动脉BuMA支架治疗冠心病的远期安全性及有效性。方法 选择同期植入BuMA支架及Resolute支架的冠心病患者分别作为观察组（440例）和对照组（460例），2组临床基线情况、冠脉造影（CAG）病变情况及经皮冠脉介入治疗（PCI）相关指标均无明显差别。对患者进行平均（24±4）个月随访，随访主要终点事件为发生明确的或很可能的支架血栓（ST）；次要终点事件为主要心脏不良事件（MACEs），包括再发心绞痛、急性非致死性心肌梗死、死亡、靶血管血运重建（TVR）的复合终点；其他终点事件为全因死亡、心源性死亡、心肌梗死（MI）、靶病变血运重建（TLR）、非靶血管血运重建及卒中。观察组失访5例，对照组失访26例。结果 观察组435例患者共植入615枚支架，对照组434例患者共植入614枚支架，2组均平均植入1.41枚/例。2组主要终点［1.4%（6/435）vs 1.8%（8/434），χ2=0.087］、次要终点［12.3%（54/435）vs 10.8%（47/434），χ2=0.524］及其他终点事件发生率的差异均无统计学意义。结论 国产BuMA支架具有良好的远期安全性及有效性。

药物洗脱支架；冠心病；冠状血管造影术；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；支架血栓

药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）的应用减少了70%～86%支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生率，新一代DES可将ISR降至10%以下［1］。然而随着DES的普遍应用，研究发现DES晚期并发支架血栓（ST）的病死率高达20%～40%，且近60%的患者发生心肌梗死（MI）［2］。DES晚期ST形成的主要原因是内皮延迟愈合导致的内皮覆盖不完全［2］。刘长福等［3］应用光学相干断层成像（OCT）技术发现，与Resolute支架（美国美敦力公司）相比，植入新型国产生物降解药物涂层冠状动脉支架系统（BuMA，赛诺医疗）术后9个月，内皮覆盖较好，但其是否可减少晚期ST形成的发生率尚无定论，且相关的大样本随访研究尚少见。本研究对植入BuMA支架的冠心病患者进行随访，观察其晚期ST及主要心脏不良事件（MACEs）发生情况，并与进口Resolute支架进行对比，评价BuMA支架的远期安全性及有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续选择2009年1月—2011年12月于天津市胸科医院就诊符合冠心病诊断标准［4］且植入BuMA支架的患者440例作为观察组，男337例，女103例，年龄35～75岁，平均（62.8±10.2）岁；选择同期植入Resolute支架的冠心病患者460例作为对照组，男349例，女111例，年龄36～78岁，平均（62.5±10.5）岁。纳入标准（:1）年龄18～80岁。（2）冠脉解剖适合行经皮冠脉介入治疗（PCI）术。（3）可选支架直径范围为2.5～4.0 mm。排除标准：（1）孕期或哺乳期妇女。（2）存在抗血小板聚集和（或）抗凝治疗禁忌证。（3）对阿司匹林、氯吡格雷、肝素、不锈钢、造影剂等过敏。（4）因晚期肿瘤或其他严重疾病预期寿命＜12个月。（5）脑出血＜1年，脑梗死＜0.5年。（6）过去12个月植入金属裸支架（BMS）及过往已植入药物涂层支架。本研究获患者知情同意，试验方案经天津市胸科医院伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 术前准备 采用桡或股动脉入路，目测法对冠脉造影（CAG）结果进行分析，明确病变并判定病变特征，病变解释依据参考文献［5］。然后行支架术，按100 U/kg注入肝素，术程每增加1 h，追加肝素1 000 U，维持全血凝固时间（ACT）＞250 s。

1.2.2 手术方法 介入方法有经皮冠脉球囊扩张成形术（PTCA）+支架植入、直接植入支架。处理罪犯血管，情况允许时可解决多支血管。目测法判断参考血管直径、最小管腔直径、病变长度及支架总长度。术中球囊预扩张、后扩张等取决于术者的判断。支架∶血管直径为（1～1.1）∶1，支架两端长于病变2～4 mm，长病变需重叠植入多个支架时支架间重叠2～3 mm，并充分后扩张。

1.2.3 PCI成功标准 成功植入支架，目测靶病变残余狭窄小于参考血管直径20%，靶血管前向血流为心肌梗死溶栓试验（TIMI）3级，无PCI相关并发症。

1.2.4 围手术期药物治疗 所有患者术前服用阿司匹林肠溶片（拜耳公司）300 mg/d，硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲公司）75 mg/d，急性冠脉综合征（ACS）患者若6 h内行介入治疗，顿服氯吡格雷300 mg，若2 h内行介入治疗，顿服600 mg。术后持续服用阿司匹林300 mg/d 1个月，以后100 mg/d长期应用，氯吡格雷75 mg/d 12个月以上。术后予皮下注射依诺肝素0.4 mL，2次/d，连续3～7 d。所有患者除非有禁忌证，均给予他汀类调脂药、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等药物及其他二级预防措施。

1.3 随访 患者出院后2～4周定期门诊复查，30 d、6个月、12个月、18个月、24个月临床随访或电话随访，随访2009年1月—2013年12月，平均随访（24±4）个月。部分患者复查冠脉造影。ST依据ARC提出的ST扩展定义［6］，分为明确的、很可能的和可能的三类。主要终点事件为发生明确的或很可能的ST；次要终点事件为MACEs：包括再发心绞痛、急性非致死性心肌梗死、死亡、靶血管血运重建（TVR）的复合终点；其他终点事件如：全因死亡、心源性死亡、MI、靶病变血运重建（TLR）、非靶血管血运重建及卒中［5，7］。观察组失访5例，对照组失访26例。

1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线资料比较 除观察组高血压比例高于对照组（P＜0.05）外，2组其他基线资料差异均无统计学意义，见表1。

Tab.1 Patient basic characteristics表1 2组患者基线资料比较

2.2 2组CAG及PCI情况比较 见表2。观察组435例患者共植入615枚支架，平均1.41枚/例，对照组434例患者共植入614枚支架，平均1.41枚/例。2组CAG及PCI相关指标差异均无统计学意义。2组术前用药及术后特征差异均无统计学意义，见表3。

Tab.2 CAG and PCI characteristics between two groups表22 组CAG及PCI相关指标比较

Tab.3 Premedication and post-procedure characteristics between two groups表3 2组术前用药及术后特征情况

2.3 随访结果 2组主要终点事件、次要终点事件MACEs、全因死亡、MI、TLR、TVR、心源性死亡和卒中差异均无统计学意义，见表4。

3 讨论

DES的问世减少了ISR及MACEs的发生率［1］，但由于晚期ST的形成，DES的安全性引起广泛关注［2］。第一代DES的药物载体主要采用非生物降解材料，其在人体内呈非水解性，不能被机体降解、吸收，长期存在于血管中影响血管内皮化并引起局部炎症反应和后期血栓形成［8］。理想的DES应能最大程度抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，最小程度影响内皮细胞结构和功能的恢复。Resolute支架为新一代DES的代表，Resolute International注册试验显示其观察人群1年死亡及心脏病发作等严重事件发生率为4.3%，明确的或很可能的ST发生率为0.9%，MACEs发生率为8.7%，TLR率3.4%，有效性及安全性良好［9］。本研究平均随访（24±4）个月，较上述研究随访时间更长，且选择DES远期安全性焦点即晚期ST作为随访主要终点事件，结果显示，BuMA支架远期明确的或很可能的ST发生率为1.4%，与Resolute支架相比差异无统计学意义。

Tab.4 Follow up of clinical outcomes at 24 months表4 2组随访终点事件发生情况比较 例（%）

BuMA支架涂覆有两层涂层，底部为高分子涂层，载药层由聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）和雷帕霉素构成，PLGA在人体内可实现3个月内完全降解，其200 nm的底部涂层具有良好的生物相容性，能有效地抑制重金属离子释放，减少炎症反应，利于内皮化。一项荟萃分析结果显示生物可降解药物载体支架较BMS及第一代DES具有较好的近期临床结局［10］。Chen等［11］将BuMA支架置入猪冠状动脉并与BMS进行比较，观察240 d发现BuMA支架与BMS具有相似的再内皮化程度［mm2：（2.43±0.95）vs（3.12± 1.16），P=0.228］。Qian等［12］应用OCT技术比较Bu⁃MA与EXCEL这两种不同聚合物相同药物涂层支架3个月后支架小梁覆盖面积情况，结果显示Bu⁃MA组明显优于 EXCEL组（94.2%vs 90.0%，P＜0.01），提示BuMA支架具有良好的内皮覆盖，且PLGA作为药物载体具有一定优势。

上述研究初步显示BuMA支架植入后早期具有较好的内皮覆盖，早期安全性及有效性良好。然而BuMA支架良好的内皮覆盖能否减少其晚期ST的发生率，目前国内外尚少见相关研究。本研究结果显示，国产BuMA支架晚期ST发生率较低，与进口Resolute支架比较差异无统计学意义。同时，在次要终点MACEs、全因死亡、MI、TLR、TVR、心源性死亡和卒中方面与Resolute支架比较差异无统计学意义。提示国产BuMA支架具有良好的安全性及有效性，与进口Resolute支架相当，但国产支架价格更低廉，仅为进口支架的一半。由于本研究的样本量较小，为单中心非随机对照研究，且由于技术力量所限，未应用血管内超声（IVUS）及OCT技术对远期支架贴壁情况及血管内膜覆盖情况进行评估，BuMA支架的远期安全性及有效性尚需进一步研究。

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（2014-10-17收稿 2015-01-27修回）

（本文编辑 陈丽洁）

Stent thrombosis and major clinical events after BuMA coronary stent implantation

HUANG Kui1，2，YU Weiwei2，LYU Weiying1，LIU Yin1，2△
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Department of cardiology，Tianjin Chest Hospital
△Corresponding Author E-mail：liuyin2088@163.com

Objective To investigate the long-term safety and efficacy of the domestic biodegradable drug-eluting cor⁃onary stents（BuMA）in treating coronary heart disease（CHD）.Methods Patients（n=440）who received BUMA stents were designated as observation group while patients（n=460）received Resolutestents were designated as control group.The base⁃line clinical characteristics，extend of pathological change shown by Coronary Arteriography（CAG），the procedure of percu⁃taneous coronary intervention were similar between these two groups.The patients were followed up for a mean of 24±4 months；the primary endpoint was the occurrence of definite or probable stent thrombosis；secondary endpoint was major ad⁃verse cardiac events（MACEs）including complex end such as recurrent angina，acute non-fatal myocardial infarction，death，target vessel revascularization（TVR）；other endpoints include all-cause mortality，cardiac death，myocardial infarc⁃tion（MI），target lesion revascularization（TLR），non-target vessel revascularization and stroke.Some patients were lost dur⁃ing follow up，which include 5 in observation group and 26 in control group.Results Patients in observation groups were in⁃serted with 615 stents while patients in control group were implanted with 614 stents，both groups with average of implanting 1.41 stent/case.There are no statistical significance differences in the primary endpoint［1.4%（6/435）vs 1.8%（8/434），χ2= 0.087］，secondary endpoint［12.3%（54/435）vs 10.8%（47/434），χ2=0.524］and other endpoints between the two groups.Con⁃clusion These data suggest that domestic biodegradable drug-eluting coronary stents（BuMA）are with good long-term safe⁃ty and efficacy.

drug-eluting stents；coronary disease；coronary angiography；angioplasty，transluminal，percutaneous coro⁃nary；stent thrombosis

R541.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.04.024

1天津医科大学研究生院（邮编300070）；2天津市胸科医院心内科

黄奎（1985），男，硕士在读，主要从事冠心病介入治疗研究

△E-mail:liuyin2088@163.com