盐酸氟桂利嗪的合成工艺改进

陈连锋，张丁，王风云，夏明珠，雷武，朱其军

（1南京理工大学工业化学研究所，江苏 南京 210094；2盐城格瑞茵化工有限公司，江苏 盐城 224400）

盐酸氟桂利嗪系钙通道阻断剂，是一种双氧化哌嗪衍生物，能防止因病理性钙超载而造成的细胞受损[1]，近十年，该产品相关文献的报道并不多，但因为其在偏头痛、耳鸣、椎基底动脉[2]等疾病的治疗上有良好的功效和安全性，所以很有必要作进一步的研究。该产品由Janssen于1970年[3]首次合成，经过一系列的临床试验，在欧洲的一些国家于20世纪80年代初上市。

目前已有多篇文献报道盐酸氟桂利嗪的合成，其合成方法主要可分两大类[4-5]。①以对氟苯甲酸和二氯亚砜为原料，此工艺优点在于反应条件温和，缺点是原料对氟苯甲酸有强腐蚀性，需定制，且反应周期长，收率低，仅为18%左右。②以氟苯和三氯化铝为原料，此工艺和①相比，缺点是使用一氧化碳和溴素作原料，且需在高压釜中反应，反应条件苛刻，副反应多，收率低，总收率仅13%左右。

针对以上问题，作者在参考文献[6-9]的基础上，对整个工艺路线进行了改进。以氟苯和肉桂醇为起始原料，氟苯经傅克烷基化、还原、溴代得到双（4-氟苯基）溴甲烷；肉桂醇经氯代，再和哌嗪反应得到肉桂基哌嗪，再和双（4-氟苯基）溴甲烷反应得到最终产品。此工艺与原有工艺相比，减少了一步反应，避免了原料一氧化碳[10-11]的使用，在合成双（4-氟苯基）溴甲烷时，使用NBS代替溴素，避免了使用溴素时的易挥发和强腐蚀性。最后一步合成采用三乙胺/二氯乙烷反应体系，四丁基溴化铵作相转移催化剂，和以往的碳酸钾/丙酮体系相比，无需反应7h[4]，3h已反应完全，且结晶时不需要加入晶种，反应条件温和且操作简便，提高了最终产率，具体的合成路线如图1。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

肉桂醇、氢氧化钾、硼氢化钠、乙醇（95%）、四氢呋喃、二氯亚砜、碳酸氢钠、甲苯、哌嗪、三氯化铝、四氯化碳、N-溴代丁二酰亚胺、偶氮二异丁腈、二氯乙烷、盐酸、无水硫酸镁，所用试剂均为CP，南京化学试剂有限公司。

X-5显微熔点测定仪，巩义市予华仪器有限责任公司；P230高效液相色谱仪，大连依利特分析仪器有限公司；TENSOR-27型傅里叶快速红外光谱仪，瑞士Bruker公司；MAT-8200质谱仪，Finnegan MAT公司；Bruker AVANCEⅢ400MHz核磁共振波谱仪，瑞士Bruker公司。

1.2 合成步骤

1.2.1 4,4'-二氟二苯甲酮的制备[12]

向250mL四口烧瓶中加入CCl4(80g ， 0.52mol)，AlCl3(34.6g，0.26mol)，PEG-400(4g，0.01mol)，冰浴下搅拌降温至10℃，向其中缓慢滴加氟苯(24g，0.25mol)，15min滴毕，45℃搅拌2h。抽滤，向滤液中缓慢加入100mL冰水，蒸出未反应的氟苯和四氯化碳，趁热将烧瓶中的剩余物倒入200 mL冰水中，立刻析出大量的深红色晶体，抽滤，将晶体溶于适量的二氯乙烷，再加入0.5g活性炭脱色，保温1h，趁热抽滤，冷却结晶，过滤，滤饼用少量无水乙醇淋洗，干燥，得片状白色晶体24.2g，收率88.6%，熔点103～104℃（文献[3]：102～ 105℃）。

图1 盐酸氟桂利嗪的合成路线

1.2.2 4,4'-二氟二苯甲醇的制备[13]

向250mL四口烧瓶中加入甲醇(20g，0.625mol)，硼氢化钠(2.5g，0.066mol)，冰浴下搅拌降温至5℃，向烧瓶中缓慢滴加4,4'-二氟二苯甲酮(28.8g，0.132mol)的二氯乙烷(30.9g，0.31mol)溶液，滴毕，升至50℃保温反应，TLC（展开剂石油醚∶乙酸乙酯=15∶1，体积比，下同）跟踪反应至反应结束，加入稀盐酸淬灭，静置分层，水层用20mL×2二氯乙烷萃取，合并有机层，加入冰水250mL，搅拌15min，抽滤，干燥，得白色固体26.8g，收率92.1%，熔点43～44℃（文献[7]：43～45℃）。

1.2.3 双（4-氟苯基）溴甲烷的制备[5，14]

将4,4'-二氟二苯甲醇(18g，0.08mol)，NBS(14.2g，0.08mol)，AIBN(0.40g，0.0024mol)和二氯乙烷(36g，0.35mol)加入到250mL四口烧瓶中， 搅拌下升温至80℃，TLC(石油醚∶乙酸乙酯=15∶1)跟踪反应至反应结束，冷却，过滤，母液分别用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤数次，静置分层，有机层用无水硫酸镁干燥，旋干溶剂二氯乙烷，得黄色固体20.1g，收率88.8%。

1.2.4 肉桂基氯的制备[15]

向250mL四口烧瓶中加入二氯亚砜(55.9g，0.47mol)，二氯乙烷(35g，0.35mol)，搅拌冰浴下降温至5℃左右，向烧瓶中缓慢滴加苯基丙烯醇(32.5g，0.24mol)和二氯乙烷(35g，0.35mol)的混合溶液，30min滴毕，升至70℃保温反应，TLC（展开剂石油醚∶乙酸乙酯=3∶1）跟踪反应至反应结束。降至室温，加入冰水150mL除去未反应的二氯亚砜，搅拌20min，静置，分层，再用50mL（8.6%）饱和碳酸氢钠溶液洗涤，静置，分层，用30mL×2二氯乙烷萃取水层，合并有机层，加无水硫酸镁干燥，抽滤，蒸馏除去溶剂二氯乙烷，得淡黄色液体34.6g，收率95.6 %。

1.2.5 肉桂基哌嗪的制备[7，15]

向250mL四口烧瓶中加入无水哌嗪(36.7g，0.43mol)，KI (38.4g，0.23mol)，甲苯(60g，0.65mol)和乙醇(30g，0.65mol)，搅拌冰浴下降温至10℃，向烧瓶中缓慢滴加肉桂基氯(15.5g，0.10mol)和乙醇(30g，0.65mol)，30 min滴毕，升温至50℃保温，TLC（展开剂石油醚∶乙酸乙酯=10∶1）跟踪反应至结束。搅拌降温，抽滤，向滤液中加入100mL冰水去除未反应的哌嗪，用40mL×2二氯乙烷萃取，合并有机层，用质量分数10%的稀盐酸调节pH值至5～6，静置分层，向水层中加入质量分数10%的NaOH调节pH值至9～10，用40mL×2二氯乙烷提取，合并有机层，加入适量无水硫酸镁干燥，旋干二氯乙烷，得深红色黏稠液体11.4g，收率56.2%。

1.2.6 盐酸氟桂利嗪的制备[16-19]

向250mL四口烧瓶中加入双（4-氟苯基）溴甲烷(25g，0.089mol)，二氯乙烷(50g，0. 51 mol)，室温搅拌使其溶解，加入三乙胺(18.0g，0.178mol)，四丁基溴化铵(0.3g，9.3×10-4mol)，冰浴下降温至10℃，向其中滴加肉桂基哌嗪(18.4g，0.091mol)，15min滴毕，室温搅拌3h，加入100mL水稀释反应液，静置分层，水层用20mL×2二氯乙烷萃取，合并有机层，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，振荡，静置分层，向水层中加入稀NaOH溶液调节pH值至9～10，加入30mL×2二氯乙烷萃取，分液，合并有机层，加入0.5g×2活性炭脱色30min，抽滤，加入稀盐酸调节pH值至5～6，旋干溶剂，得淡黄色固体，再用正丁醇重结晶，抽滤，真空干燥得白色固体粉末36.5g，收率76.0%，纯度99%以上，熔点188～189℃（文献[8]188～190℃）。产物结构经红外、质谱表征确定，见图2、图3。由图2可见，IR：3420cm-1（—C=C—），2999cm-1（苯环），2953cm-1（—CH2—），1511cm-1（苯环面内弯曲振动），1440cm-1（—C—N—）744cm-1（苯环面外弯曲振动）。由图3可见质谱表征结果：MS（m/z：405.1+H+）。

2 结果与讨论

2.1 4,4'-二氟二苯甲酮的制备

2.1.1 反应时间对收率的影响

其他反应条件同1.2.1节，仅改变反应时间，考查反应时间对收率的影响，结果见表1。

图2 盐酸氟桂利嗪的红外谱图

图3 盐酸氟桂利嗪的质谱图

表1 反应时间对收率的影响

由表1可知，当反应时间由7h增加到8h时，产率增幅趋于平稳，从能耗角度考虑，6h为最适宜反应时间。

2.1.2 4,4'-二氟二苯甲酮的精制

氟是吸电子基，不利于傅克反应的进行，所以只有适当升高温度和延长反应时间，但这样就不可避免地引入副产物，此副产物也是影响最终产品纯度的主要杂质，因此采用脱色和重结晶方法对其提纯，用甲醇、乙醇、二氯乙烷和甲苯分别对其重结晶；结果表明，二氯乙烷的效果最好，所得产品纯度和收率最高。

2.2 4,4'-二氟二苯甲醇的制备

分别使用Zn粉和硼氢化钠进行还原，发现用Zn粉后处理步骤繁琐，且活化的Zn粉比较危险，抽干时在空气中就会自燃，用硼氢化钠效果更好，反应条件温和，后处理简便，产率也较高。进一步 做了硼氢化钠的单因素实验，结果见表2。

表2 硼氢化钠对反应收率的影响

由表2可知，当硼氢化钠的摩尔比值由0.7增加到0.8时，产率增幅趋于平稳，因此硼氢化钠的最佳用量为n(硼氢化钠)/n(4,4'-二氟二苯甲酮)=0.6。

2.3 双（4-氟苯基）溴甲烷的制备

4,4'-二氟二苯甲醇的溴代是按SN1机理进行的亲核取代反应，分别使用溴素、NBS、氢溴酸、氢溴酸的硫酸溶液进行溴代，结果见表3。

表3 溴代试剂的选择对反应收率的影响

由表3可知，虽然用溴素反应时间最短，但收率低，仅50%；选用氢溴酸的硫酸溶液溴代时反应时间比氢溴酸短，因为仲醇的亲核取代反应是按SN1机理进行的，可能原因是硫酸的加入更促进了碳正离子中间体的生成，但反应收率和使用氢溴酸时相当；选用NBS时收率最高，反应时间适中，综合反应时间和反应收率，选用NBS作溴代试剂最 适宜。

2.4 肉桂基氯的制备

分别使用二氯亚砜和浓盐酸进行氯代，发现用浓盐酸反应温度高，反应时间长，用二氯亚砜效果更好，产物收率更高，进一步做了二氯亚砜的单因素实验，结果如表4所示。由表4可知，随着二氯亚砜用量的增加，产物的收率也在增加，当二氯亚砜用量摩尔比值由2.2增加到2.4时，产物收率趋于平稳，因此二氯亚砜的最佳用量为n(二氯亚砜)/n(肉桂醇)=2.0。

2.5 肉桂基哌嗪的制备

由于哌嗪含有两个仲氨基，另一个仲氨基也会和肉桂基氯发生反应，因此，加大哌嗪的用量可以 减少甚至避免副反应的发生，哌嗪的用量为肉桂基氯的3～4倍为宜。

表4 二氯亚砜的用量对反应的影响

2.6 盐酸氟桂利嗪的合成

盐酸氟桂利嗪的合成分别采用了两种方法进行。第一种方法是以丙酮为溶剂，碳酸钾作缚酸剂，该方法反应周期长，需反应7h，结晶时需要加入晶种助结晶，操作繁琐，且产率低，只有50%左右；第二种方法是以二氯乙烷为溶剂，三乙胺作缚酸剂，四丁基溴化铵做相转移催化剂，反应条件温和，反应周期短，产率高达88.6%。因此，选用第二种方法，并且对此做了5组重复性实验，结果见表5。

表5 盐酸氟桂利嗪的收率

3 结 论

以氟苯和四氯化碳为起始原料，三氯化铝为催化剂，经傅克烷基化、还原、溴代3步反应制得双（4-氟苯基）溴甲烷，肉桂醇经氯代、取代制得肉桂基哌嗪，再与双（4-氟苯基）溴甲烷反应制得盐酸氟桂利嗪，此工艺与文献[4]报道相比减少了一步，避免了一氧化碳的使用，且使用NBS代替溴素，操作简便，最后一步反应采用三乙胺/二氯乙烷的反应体系，四丁基溴化铵作相转移催化剂，反应时间由10h[4]缩短到3h，降低了能耗，减少了成本，总收率达30.0%。此工艺原料成本低廉，各步反应条件温和，步骤简便，具有很高的应用前景。

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