醇洗法纯化乙交酯的工艺及对开环聚合反应的影响

彭松，崔爱军，尹芳华，钱婷玉，陈群

（常州大学江苏省精细石油化工重点实验室，江苏 常州 213164）

聚乙醇酸（PGA）具有良好的生物相容性和生物可降解性，在药物控制释放、人造皮肤及血管、手术缝合线、生物体内组织和器官固定等医用高分子材料领域中具有重要地位[1-3]。目前，乙交酯开环聚合法是制备高分子量PGA最重要的合成方法，交酯纯度会直接影响PGA的聚合度及力学性能[4-5]。

乙醇酸及其二聚体等酸性物质和水是影响交酯聚合的主要杂质，他们的存在会使乙交酯容易开环，同时也可导致PGA分子链因酸解或水解而发生断裂[6-7]。因此在乙交酯的制备及存贮过程中，乙交酯中氢质子和水含量的分析对于控制乙交酯的开环聚合至关重要。重结晶法是目前纯化乙交酯最常用的方法，而且常需要重结晶3次以上才能达到所需要的纯度，其中以乙酸乙酯为溶剂最为常用[8]。然而，实验中发现重结晶具有耗能、耗时、乙交酯损失大等缺点。

因此，本文从工业实际生产考虑，探索了一种新的提纯乙交酯的工艺。以PGA低聚物为原料，本体解聚获得乙交酯粗品后，通过醇洗工艺纯化。首先对不同醇类溶剂的筛选进行了研究，而后在同一醇溶剂洗涤条件下，进一步研究了洗涤次数、V(醇)/M(乙交酯)即溶剂用量、洗涤时间等对乙交酯中游离酸含量、水含量以及收率的影响。最后考察了醇洗后乙交酯的纯度以及其中总氢质子含量对开环聚合反应的影响。

1 实验部分

1.1 原料及主要试剂

PGA低聚物，自制；乙酸乙酯（AR），国药集团有限公司；无水甲醇（AR），江苏永华精细化学品有限公司；乙醇（AR），江苏永华精细化学品有限公司；正丙醇（AR），江苏永华精细化学品有限公司；异丙醇（AR），江苏永华精细化学品有限公司；正丁醇（AR），江苏永华精细化学品有限公司；环己烷（AR），江苏永华精细化学品有限公司；DMSO（AR） ，国药集团有限公司；二氯化锡 （AR），国药集团有限公司；安全型无吡啶卡尔费休试剂3-5（AR），江苏永华精细化学品有限公司；六氟异丙醇（HFIP，色谱纯）。

1.2 醇洗法工艺对乙交酯粗品的要求

本工艺是针对本体解聚制备的乙交酯粗品，本体解聚。在四口烧瓶中加入一定量的乙醇酸低聚物，二氯化锡为催化剂，减压的条件下加热到240℃左右。反应过程中有淡黄色液体蒸出，冷却所得的淡黄色固体为乙交酯粗品。

1.3 乙交酯的两种纯化工艺

（1）重结晶工艺 在四口烧瓶中加入一定量的乙交酯粗品，以乙酸乙酯为溶剂，V(乙酸乙酯)/M(乙交酯)=1.5mL/g，加热溶解，冷却结晶，抽滤、真空干燥，重复数次即可得到纯化的乙交酯。

（2）醇洗工艺 将乙交酯粗品进行粉碎，筛选出约100目的颗粒，取出一定量置于四口烧瓶中，以醇为溶剂，洗涤数次，再经环己烷清洗，抽滤、真空干燥亦得到纯化的乙交酯。由于醇在乙交酯聚合中常作为分子量调节剂，乙交酯中残留的醇会影响交酯的聚合分子量，所以采用环己烷清洗。

1.4 纯化后的乙交酯中游离酸含量和水含量的 测定

配制0.1mol/L的氢氧化钠苄醇溶液。称取适量的醇洗乙交酯样品，用DMSO溶解，加入2～3滴溴百里酚蓝作为指示剂，滴定过程中指示剂颜色由黄色变为绿色再变为淡蓝色为滴定终点，记录消耗的碱溶液，计算乙交酯样品中的游离酸含量。

用全自动电位滴定仪测定乙交酯中的水含量，包含以下两步：首先，测定溶剂无水甲醇中的水含量；其次，将醇洗后的乙交酯溶于无水甲醇中，测其总水含量。两者差值即为乙交酯中的水含量。

1.5 差示扫描量热法（DSC）测定醇洗乙交酯的纯度

N2流速25mL/min，从75℃开始，以5℃/min升温到95℃，进行乙交酯的纯度测定。

1.6 醇洗后乙交酯经开环聚合得到的PGA以及特性黏度的测定

1.6.1 乙交酯的开环聚合

实验采用具有锥形同向双螺杆的HAAKE Minilab微量混合仪作为挤出聚合装置。设置好挤出机温度、转数等参数，等反应温度达到预定值后，将一定比例醇洗后的乙交酯和二氯化锡催化剂混合物从进料口加入到双螺杆挤出机中，保持进料速度与出料速度基本一致，产品以丝状、条状连续化快速制得。

1.6.2 PGA特性黏度的测定

在25℃条件下，利用0.5～0.6mm管径乌氏黏度计分别测试出纯六氟异丙醇和PGA的六氟异丙醇溶液的流出时间t0和t。特性黏度的计算通过“一点法”[9]公式求得，见式（1）。

式中，ηr=t/t0为相对黏度；ηsp=ηr-1为增比黏度。每一样品平行测定3次，各次测定的流出时间相差不能超过0.2s。最后将3次结果取平均值，即为待测液的流出时间。

2 结果与讨论

2.1 洗涤溶剂的筛选

对同一批乙交酯粗品进行洗涤：洗涤次数3次、环己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗涤时间30min。比较不同醇洗涤后对乙交酯中游离酸、水含量以及对开环聚合反应的影响，见表1。

表1 不同醇洗涤后对乙交酯中游离酸、水含量以及对开环聚合反应的影响

由表1可知，异丙醇作为醇洗溶剂时，洗涤后乙交酯中的游离酸、水含量可低至1.7×10-5mol/g、468mg·L-1，开环聚合得到的PGA特性黏度最高，可达0.81 dL/g。这是因为乙交酯粗品中含有乙醇酸及其寡聚体等物质，异丙醇与乙醇、正丙醇相比，其亲油性较强；而较正丁醇及其他高级醇相比，其极性较强，易与酸、水形成氢键，增大溶解度。所以，综合结果是异丙醇洗涤得到的乙交酯纯度最高。

2.2 重结晶次数与醇洗次数对乙交酯中游离酸、水含量及收率的影响

以异丙醇为溶剂，对同一批乙交酯粗品进行多次洗涤，环己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗涤时间30min，比较不同洗涤次数和重结晶次数对乙交酯中游离酸、水含量及收率的影响，如图1、图2。收率结果见表2。

从图1、图2可以看出，两种纯化工艺随着次数的增加，乙交酯中游离酸、水含量均降低，3次以后均趋于平稳状态即3次醇洗效果最佳为17×10-6mol/g、468mg/L。总体来看，醇洗工艺优于重结晶工艺。这是由于异丙醇中含有羟基，相对于乙酸乙酯重结晶时易于与乙交酯粗品中的乙醇酸二聚体等酸性物质和水形成氢键，增大溶解度，使其纯化效果更优。

图1 两种工艺对乙交酯中游离酸含量影响对比

图2 两种工艺对乙交酯中水含量影响对比

表2 两种工艺的收率对比

从表2可知，随着次数的增加，两种工艺的收率均降低。然而，醇洗3次后，其收率仍可高达82%，远远高于相同次数的重结晶工艺。这是由于重结晶产率受多方面因素影响，如结晶溶剂、结晶时间等，同时有些杂质也会影响晶体的析出。

其次，较重结晶工艺，醇洗工艺节能、省时，操作简便且第二次、第三次的醇洗溶液可继续套用下次实验第一次洗涤时使用，节省溶剂。

2.3 醇洗工艺中溶剂用量对乙交酯中游离酸、水含量及收率的影响

异丙醇为溶剂，对同一批乙交酯粗品进行3次洗涤，环己烷清洗，洗涤时间30min，比较不同V(醇)/M(乙交酯)即溶剂用量对乙交酯中游离酸、水含量及收率的影响、如图3、图4所示。

图3 V(醇)/M(乙交酯)对乙交酯中游离酸含量的影响

图4 V(醇)/M(乙交酯)对乙交酯中水含量的影响

由图3、图4可知，V(醇)/M(乙交酯)的增加有利于乙交酯中游离酸、水含量降低。当V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g时，效果最佳，其中游离酸和水含量分别为1.7×10-5mol/g、468mg/L。之后趋于平稳状态。因为随着异丙醇量的增加，乙交酯粗品中的乙醇酸及其二聚体等酸性物质和水在异丙醇中溶解量逐渐增大，即在洗涤后乙交酯中游离酸、水含量逐渐降低；当异丙醇量继续增加时，乙交酯粗品中的乙醇酸及其二聚体等酸性物质和水在异丙醇中溶解达到平衡，洗涤后其游离酸、水含量趋于不变。

在此条件下，其收率在78%～82%，基本保持不变。说明在洗涤次数、洗涤时间相同时，V(醇)/M(乙交酯)对乙交酯的收率基本没有影响。

2.4 醇洗工艺中洗涤时间对乙交酯中游离酸、水含量及收率的影响

异丙醇为溶剂，对同一批乙交酯粗品进行3次洗涤，环己烷清洗，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，比较洗涤时间的不同对乙交酯中游离酸、水含量及收率的影响，如图5、图6所示。

图5 洗涤时间对乙交酯中游离酸含量的影响

图6 洗涤时间对乙交酯中水含量的影响

从图5、图6可以看出，洗涤时间较短时，由于洗涤不够充分导致乙交酯中游离酸、水含量均很高；随着洗涤时间的增长，乙交酯粗品中的乙醇酸 及其二聚体等酸性物质和水在异丙醇中溶解逐渐充分，30min左右溶解达到饱和即洗涤后使其游离酸、水含量均达到最低，分别为1.7×10-5mol/g、468mg/L。之后趋于不变。

在此条件下，其收率仍在80%左右，基本保持不变。同样说明在洗涤次数，V(醇)/M(乙交酯)相同时，洗涤时间对乙交酯的收率基本没有影响。

2.5 醇洗后乙交酯中总氢质子含量对开环聚合反应的影响

乙交酯中残留的总氢质子包括游离酸中的氢质子和水中的氢质子，是影响PGA聚合度最重要的因素之一。通过上述研究可知，无论采用醇洗工艺还是重结晶工艺都能降低乙交酯中总氢质子含量。表3列出了使用醇洗工艺获得的乙交酯，其中总氢质子含量对开环聚合反应的影响。

2.6 DSC纯度分析

精密称取5份不同质量（0.5～1.2mg）的醇洗乙交酯样品，利用差示扫描量热仪（DSC）对其纯度进行检测，从75℃开始，以5℃/min升温到95℃，得DSC曲线，显示其熔点约为84.0℃，文献报道值为82～85℃（图7）。醇洗乙交酯纯度检测结果的平均值为99.93%，实验结果见表4。

表3 总氢质子含量对开环聚合反应的影响

图7 5份样品（1～5）DSC检测醇洗乙交酯样品分析图

表4 DSC法检测醇洗乙交酯纯度实验结果

3 结 论

（1）通过对不同醇类溶剂进行筛选，确定异丙醇为合适的溶剂进行乙交酯的纯化，对乙交酯粗品 进行异丙醇和环己烷多次洗涤后得到纯化的乙交酯。得出较优工艺条件为：醇洗次数3次，V(醇)/M(乙交酯)=2mL/g，洗涤时间30min，可使乙交酯中游离酸含量、水含量分别降低到1.7×10-5mol/g、468mg/L，总氢质子含量为4.3×10-5mol/g，经开环聚合得到的PGA特性黏度可高达0.81dL/g。

（2）与重结晶工艺对比，醇洗工艺省时、节能，乙交酯收率高，可达82%，具有重大的工业应用价值。通过差示扫描量热法(DSC）测其纯度为99.93%，达到聚合级别的要求。

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