临床药师参与1 例肾病综合征患者的治疗实践

马文明 (潍坊市人民医院药剂科，山东 潍坊 261041)

肾病综合征是肾内科常见病、多发病，可由多种病因引起，以肾小球基膜通透性增加，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高度水肿、高脂血症的临床症候群［1］。其中，严重水肿除表现为双下肢重度水肿外，尚可伴胸腔积液、大量腹水、阴囊水肿，严重影响患者的呼吸、循环功能。本文对1 例肾病综合征患者利尿剂治疗方案进行分析，以探讨患者利尿效果差的原因及利尿剂的作用特点。

1 病例资料

女性患者，58 岁，因“腰痛、浮肿伴尿中泡沫增多17 d”入院。患者于17 d 前无明显原因及诱因出现腰痛、全身浮肿，伴尿中泡沫增多，可见肉眼血尿。门诊实验室检查:白蛋白为21.3 g/L，总胆固醇为11.1 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇为6.06 mmol/L，肌酐为405 μmol/L，尿蛋白(+++)。患者自发病以来，无发热、寒战、口腔溃疡、皮肤紫癜、关节疼痛等，尿量较前减少，约1 600 ml/d，尿中泡沫增多。门诊以“肾病综合征，急性肾衰竭”收入院治疗，入院后给予利尿、降压、抗凝及降脂等治疗措施。

2 治疗经过

入院第2 日，患者腰痛、浮肿略有改善，尿量较少，24 h 尿量约460 ml，尿中泡沫较多。体格检查:血压(收缩压/舒张压)为 139/94 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)，脉 搏 为84 次/min;腹部略膨隆，移动性浊音阳性;双下肢浮肿。实验室检查:二氧化碳为15.2 mmol/L，白蛋白为20.5 g/L，尿酸为477 μmol/L，尿素氮为32.7 mmol/L，肌酐为386 μmol/L，总胆固醇为11.4 mmol/L，甘油三酯为3.14 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇为6.43 mmol/L，尿微量白蛋白为2 830.00 mg/L。患者有低蛋白血症、大量蛋白尿、浮肿、高脂血症，肾病综合征诊断成立。患者治疗过程中出现肾功能异常，并进行性恶化，考虑为肾病综合征的合并症急性肾衰竭。给予利尿保肾、降压、抗血小板、抗凝、激素等对症支持治疗:甲泼尼龙80 mg、静脉滴注、1 日1 次，呋塞米60 mg、静脉注射、1 日2 次，碳酸钙D3片0.6 g、口服、1 日2 次，低分子肝素钙4 100 U、皮下注射、1 日1 次，双嘧达莫50 mg、口服、1 日3 次，氨氯地平5 mg、口服、1 日2 次，美托洛尔25 mg、口服、1 日2 次，非洛地平5 mg、口服、1 日2 次。

入院第3 日，患者病情稳定，仍有明显水肿，24 h 尿量约700 ml;血压为130 ～150/90 ～100 mmHg;双眼睑浮肿，双肺呼吸音粗，双下肺呼吸音低，腹水征阳性，双下肢重度水肿。嘱患者限制饮水;利尿效果不理想，尿量仍少，药师建议将呋塞米改为持续泵入，医师采纳，将呋塞米调整为150 mg+氯化钠注射液50 ml、持续泵入、每12 h 给药1 次、5 ml/h，间歇2 h;同时，药师建议加用氢氯噻嗪，医师未采纳，而加用托拉塞米50 mg、静脉注射、每12 h 给药1 次，以增加利尿效果，若无效，考虑血液透析治疗。

入院第4 ～10 日，患者病情稳定，尿量明显增加，24 h 尿量约2 500 ml;血压为130/90 mmHg，腹水征(±)，双下肢轻度水肿;白蛋白为24 g/L，尿酸为430 μmol/L，尿素氮为22.8 mmol/L，肌酐为103 μmol/L;尿蛋白(++)，24 h 尿蛋白定量为6.36 g。继续嘱患者少饮水。患者治疗效果明显，水肿明显减轻，白蛋白水平升高，肾功能也随之好转，继续目前的治疗。

入院第20 日，患者尿量继续增加，24 h 尿量约3 600 ml，将呋塞米减为60 mg、静脉注射、每8 h 给药1 次;并将托拉塞米改为片剂20 mg、口服、1 日2 次;甲泼尼龙改为片剂48 mg、口服、1 日1 次。入院第25 日，行肾活检术。入院第27 日，肾脏病理回报为微小病变。入院第30 日，患者尿蛋白(-)，24 h尿蛋白定量为0.38 g，血浆白蛋白为31 g/L，病情明显缓解，遂带药出院。

3 讨论

3.1 患者入院时利尿效果差的原因

(1)肾病综合征患者出现严重低蛋白血症，血浆胶体渗透压下降，出现组织水肿，肾间质也会出现水肿，从而压迫肾小管，导致利尿剂效果下降。(2)低蛋白血症使利尿剂弥散到细胞外液:患者24 h 尿蛋白定量为6.36 g，大量的蛋白自尿液中丢失，导致血浆白蛋白浓度降低(该患者最低时达20.5 g/L)，血浆胶体渗透压下降，大量体液自血管转入组织间隙造成水肿［2］。循环血容量下降，继发醛固酮升高，导致钠离子和水的重吸收增加，加重水肿;袢利尿剂具有高蛋白结合率，由于血浆低蛋白血症，利尿剂会大量弥散到组织间隙中，导致到达肾小管发挥作用的利尿剂减少，利尿效果减弱。(3)神经及体液改变:液体转移到组织间隙中，引起血容量减低，通过容量和压力感受器使机体水钠潴留相关的神经体液因子活化，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统，以及抗利尿激素分泌增加、前列腺素合成和释放增加、心钠肽抵抗、交感神经兴奋性增加等，从而继发水钠潴留，使水肿加重［2］。(4)尿中白蛋白与利尿剂大量结合，到达肾小管起作用的利尿剂减少，24 h 尿蛋白定量越多，小管液中白蛋白与利尿剂结合也越多，游离药物越少，从而导致到达肾小管起作用的利尿剂减少，利尿效果减弱。当尿中白蛋白＞4 g/L 时，到达小管液中的利尿剂有1/2 ～2/3 与白蛋白结合，使袢利尿剂与Na+-K+-2Cl-转运蛋白结合减少，从而减弱利尿剂的疗效，因此，需增加2 ～3 倍袢利尿剂的剂量来提高作用部位未结合药物的浓度［3］。该患者24 h 尿蛋白定量为6.36 g，超过50% 的利尿药与白蛋白结合，故利尿效果欠佳。(5)肾小球滤过率下降，致使远端肾小管重吸收增加:肾病综合征患者肾小管对袢利尿剂存在固有的低反应性，可能与受体后的Na+-K+-2Cl-协同转运体异常有关。大量研究结果显示，肾病状态下的远端肾小管和内髓集合管存在显著活跃的钠离子重吸收，引起钠亲和力增加，其机制尚未完全阐明，可能与环鸟苷酸-磷酸二酯酶活性增高介导的环鸟苷酸代谢异常有关，导致心钠肽作用障碍［4］。另外，Na-K-ATP 酶活性增高也可能与肾小管对钠亲和性增加相关［4-5］。因此，远端肾单位钠重吸收亢进抵消了袢利尿剂的利钠效应，而联合应用噻嗪类利尿剂，目的是拮抗肾病时远端肾单位钠重吸收的亢进过程。(6)利尿剂抵抗:使用充分剂量利尿剂(呋塞米80 mg/d)后，仍未能产生明显利尿效果，或呈现药理作用降低(利钠作用减弱)。而该患者给予呋塞米150 mg、持续泵入、每12 h 给药1 次、5 ml/h，联合托拉塞米50 mg、静脉注射、每12 h 给药1 次，尿量明显增加，应不是利尿剂抵抗。

3.2 临床药师的建议及效果

3.2.1 严格限盐、限水:由于袢利尿剂作用时间相对较短，如饮食摄钠不加以严格限制，当利尿剂诱发的利尿作用一旦消失，远端肾单位异常活跃的钠离子重吸收则很快恢复已丢失的钠量，因此，水肿严重时应严格限盐、限水。

3.2.2 将呋塞米改为持续泵入:该患者入院时给予呋塞米60 mg、静脉注射、1 日2 次，24 h 尿量约700 ml，改为呋塞米150 mg、持续泵入、每12 h 给药1 次、5 ml/h，间歇2 h，第2 日患者24 h 尿量增至2 500 ml。因此，对于肾小球滤过率显著下降(＜30 ml/min)且尿蛋白定量较高的肾病患者，可采取大剂量持续静脉应用袢利尿剂，使肾小管液中所有结合位点都达到饱和，保证利尿剂充分发挥利尿效果。研究已证明，袢利尿剂持续静脉滴注要比间歇静脉注射更有效，持续静脉泵入药物持续时间长，药效平稳，能产生持久、稳定的利尿效果［6-8］。这是由于处在剂量-效应曲线的陡峭部分，可获得更大的累积利钠效应，同时也可防止利尿刹车现象出现［4］。间歇2 h 给药可恢复肾小管对利尿剂的反应，防止利尿剂抵抗的发生。但大量多中心研究认为，袢利尿剂对于急性肾衰竭患者，绝大多数仅证实能增加尿量，对急性肾衰竭患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而会增加耳毒性，特别是单次静脉注射剂量过大而引起的一过性耳聋等不良反应，甚至增加病死率［3，8］。因此，在应用利尿剂过程中应做好药学监护，出现不良反应应及时减量或停药。

3.2.3 加用氢氯噻嗪:肾小球滤过率下降，使远端肾小管重吸收增加，故药师建议加用氢氯噻嗪。噻嗪类利尿剂必须到达肾小管才能发挥作用，所以合并肾功能不全患者使用剂量高于其他患者，轻至中度肾功能不全患者1 日需用50 ～100 mg，而有严重肾功能不全者则1 日需用100 ～200 mg。但医师未采纳，而是加用托拉塞米50 mg、静脉注射、每12 h 给药1 次。临床药师查阅文献，分析托拉塞米有以下优点:(1)除作用于髓攀升支粗段外，还作用于远曲小管，抑制Na+-K+-2Cl-同向转运，产生利尿作用，可对抗肾小球滤过率下降导致的远端肾小管重吸收增加;(2)抑制远曲小管醛固酮与其受体结合(抗醛固酮作用)，排钾作用是呋塞米的1/3，减少低钾血症的发生;(3)起效时间更快、具有更强的生物利用度、更长的消除半衰期，具有作用时间更持久、利尿作用更强的特点，可用于存在呋塞米抵抗的患者［9-10］。托拉塞米80%通过肝脏代谢，20%通过肾脏代谢，对于肾功能不全患者的安全性更高［11］。基于以上优势，医师选用托拉塞米。同时，该患者血肌酐为386 μmol/L，肌酐清除率约13 ml/min。当肌酐清除率＜30 ml/min 时，禁用氢氯噻嗪。医师虽未应用噻嗪类药物，但调整为呋塞米持续泵入与托拉塞米联合应用后，患者24 h 尿量增至2 500 ml、甚至达到3 600 ml，利尿效果明显，患者水肿逐渐缓解。但是，2 种同类利尿剂联合应用，由于作用位点基本相同，因此联合增效并不是特别明显，且不良反应可能增加，特别是低钠、低血容量等更易加重患者高凝状态;而且托拉塞米价格偏高，大剂量、长时间应用也增加了患者负担。

3.2.4 关于白蛋白的应用:以上措施利尿效果不佳时，可考虑应用白蛋白。白蛋白可迅速提高血浆胶体渗透压，使到达肾小管发挥作用的袢利尿剂增多，加强利尿效果;其次，白蛋白还可增加肾脏血流量，提高肾小球滤过率，从而增加利尿作用。但是，白蛋白给药后24 ～48 h 内即基本由尿液排出体外，且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起肾小球上皮细胞损伤，导致“蛋白超负荷肾病”［4］。有人认为，白蛋白可延缓肾病综合征患者的缓解时间、增加肾病综合征的复发次数，国内有研究发现，接受白蛋白治疗的原发性肾病综合征患者，尿蛋白转阴时间较未给予白蛋白的患者明显延长，且给予白蛋白的患者发展成为难治性肾病的危险率大大增加［12］。因此，建议联合应用白蛋白只限于有顽固性水肿或腹水且大剂量利尿剂效果不明显，或合并有严重的低蛋白血症患者。

总之，肾病综合征顽固性水肿的治疗较为困难，特别是近期水肿能否消除，对患者预后及其治疗效果都有着决定性的意义。该患者入院时水肿明显，临床药师通过参与临床治疗方案的制订，提出建议，调整利尿剂，最终使患者尿量增加、水肿消除、病情缓解。临床药师除做好患者的药学监护外，非常重要的一点是给临床提供药学支持，更好地解决临床上遇到的问题。遗憾之处在于医师并未完全采纳药师的建议。临床药师在以后的工作中，应进一步加强理论学习，在临床上详细观察、总结，规范药物应用，为临床更好地服务。

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