干扰素的临床应用评价

侯 宁 (山东大学附属省立医院/山东省立医院药剂科，济南 250021)

干扰素(interferon，IFN)是一种具有广泛生物活性的细胞因子，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用，是由宿主细胞受到病毒感染或干扰素诱生剂等激发后诱导产生的活性糖蛋白，该蛋白在同种细胞上具有广谱抗病毒活性，其活性受细胞基因组的调节和控制。

1 IFN 的分类与作用机制

1.1 分类

基于不同IFN 所传递信号的受体不同，通常将IFN 分为3 个主要类型:(1)Ⅰ型IFN:是目前临床常用的一类IFN，根据Ⅰ型IFN 的理化性质和生物学特征及抗原特性，又可分为α、β两种类型，它们分别来源于白细胞、成纤维细胞，为IFNα(根据蛋白分子的变异和肽类氨基酸序列第23 位和第34 位的不同分为α-2a 和α-2b 亚型)和IFNβ，其结合受体相同，具有相似的生物学特性，已被广泛应用于肝炎、多发性硬化病及多种恶性肿 瘤 的 治 疗。IFN-β 有 IFNβ-1a、IFNβ-1b 两 个 亚 型。(2)Ⅱ型IFN:即IFNγ，来源于T 细胞，通过作用于T 细胞和巨噬细胞而发挥显著的细胞免疫调节作用，但其治疗潜能可能有限，目前临床研究仅限用于慢性肉芽肿性疾病、骨硬化病等的治疗［1］。研究结果显示，IFNγ 抑制肿瘤效应强于Ⅰ型IFN，其生物学活性与临床应用广泛的IFNα、IFNβ 相似，但其受体表达局限，毒副作用较小，预期在抗病毒和抗肿瘤方面有应用前景［2］。(3)Ⅲ型IFN:包括IFNλ 的多种亚型，目前其临床研究仅限用于病毒性肝炎的治疗，其在某些时候可替代Ⅰ型IFN，而相关基础试验结果已证实其具有抗肿瘤作用［3］。Ⅲ型IFN为新型IFN，相关临床研究较少。目前，IFN 大都是通过大肠杆菌、酵母菌基因工程DNA 重组制备，即重组人IFN。

1.2 作用机制

IFN 具有抗病毒作用、免疫调节作用及抗肿瘤作用等，其作用机制如下:(1)抗病毒作用:IFN 并不直接杀伤或抑制病毒，而主要是作用于细胞表面受体，经系列生化过程使细胞产生抗病毒蛋白，该蛋白能阻断病毒mRNA 与宿主细胞核糖体之间相互结合，抑制病毒多肽链的合成，即阻断病毒的繁殖，同时，还能抑制病毒DNA 和RNA 的合成，从而抑制乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)的复制。(2)免疫调节作用:IFN 能增强自然杀伤细胞和杀伤细胞的活性，从而起到调节免疫的作用，这种调节具有种属特异性。另外，IFN 在低浓度时可明显促进B 细胞分泌免疫球蛋白G 抗体的功能，增强组织相容抗原和外周血中单核细胞表面FC 受体的表达，抑制淋巴细胞的增殖，增强巨噬细胞的细胞毒活性，调节免疫的自身稳定功能等。(3)抗肿瘤作用:IFN 可抑制细胞分裂，对正常细胞和肿瘤细胞均有明显的抑制作用，对迅速分裂细胞的抑制作用尤为明显。其作用机制包括抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成及抑制肿瘤端粒酶活性等［4］。IFN 通过改变肿瘤细胞表面性能，诱发新的抗原，从而易被免疫细胞识别并加以排斥，通过免疫调节作用，可增强机体抗肿瘤能力，如激活巨噬细胞、增强自然杀伤细胞活性等。

2 IFN 的药动学效应

IFN 可被蛋白酶灭活，口服均不吸收，不宜口服与静脉注射，宜肌内或皮下注射，IFNα 及IFNγ 的吸收率在80%以上，IFNα 不能透过血-脑脊液屏障;而IFNβ 一般在注射后4 ～8 h达血药浓度峰值，半衰期受给药途径和药物类型影响，一般为4 ～12 h，其中，静脉注射的半衰期最短(约0.2 ～2.0 h)。判断IFN 的药效维持时间，不能简单地仅以半衰期长短为依据，其药效类型与作用维持时间密切相关，通常认为，其细胞毒性的药效时间维持较短，而作为生物反应调节因子类型的药效维持时间较长。人体对IFN 的最大耐变量一般为(5 ～100)×106IU/m2(25 ～100 μg/m2)。IFN 药效的多样性和复杂性，使其剂量与效应关系呈多样性，大剂量用药未必可获得最佳疗效。多方经验证明，IFN 长期用药可诱导耐受现象，而实施间歇疗法可获得较满意效果。

随着IFN 研发的进展，普通IFNα-2a 因其分子量小、肾脏排泄快、半衰期短、分布容积较大、1 周需数次注射、易造成血药浓度峰谷比值波动过大等，现已逐渐被长效聚乙二醇IFNα-2a(PEG-IFNα-2a)替代。PEG-IFNα-2a 是在普通IFNα-2a 的基础上连接一个大分子(40 KD)、分支状的PEG 多聚物而成，由于大分子的包裹，保护了IFN 的活性，使其不易被降解和排泄，在血液和肝脏中可保持恒定浓度，1 周注射给药1 次，在延长半衰期的同时，最大程度地保留了抗病毒活性;同时，使按体质量给药的长效IFN 避免了单一、固定剂量给药时，体质量小的患者骨髓抑制发生率高的缺点;168 h 内血药浓度基本恒定，可对病毒产生持续性抑制作用。因肾脏不是IFNα-2a 主要代谢途径，故PEG-IFNα-2a 可适用于轻、中度(肌酐清除率＞20 ml/min)肾功能不全的患者。PEG-IFNα-2b (12 KD)与PEG-IFNα-2a(40 KD)比较，前者在延长半衰期与保留抗病毒活性间取得了最佳平衡。由于保留了30%的肾脏清除率，当IFN 治疗期间发生严重不良反应时，可快速撤药，便于对IFN不易耐受的患者调整剂量，大大提高了长效IFN 治疗的安全性。

3 IFN 的临床应用

IFN 制剂可用于治疗某些病毒性感染，如慢性乙型病毒性肝炎(chronic viral hepatitis B，CHB)、丙型病毒性肝炎、带状疱疹，以及多种肿瘤(如骨肉瘤、白血病、肾癌、多发性骨髓瘤)等。

3.1 治疗病毒性肝炎

IFN 治疗CHB、感染及由此引起的肝纤维化、肝硬化等有着较为确切的疗效，临床诊疗中如能恰当对症治疗，可有效清除病毒，阻抑病情恶化。早在1986 年，IFNα-2b 即被FDA 批准用于治疗CHB;1991 年FDA 批准其用于治疗慢性丙型病毒性肝炎;1998 年FDA 批准其联合利巴韦林治疗慢性丙型病毒性肝炎，成为慢性丙型病毒性肝炎的标准治疗方案。2005 年PEG-IFNα-2a 通过FDA 批准，正式用于乙型病毒性肝炎的治疗。为了延缓CHB 的进展，降低肝硬化、肝细胞癌的发生率，提高患者的生存率，2012 年欧洲肝病学会(EASL)CHB 指南对治疗终点进行了分级，强调应争取实现停药后持久应答，即停药后持久的病毒学和生物化学应答、乙型肝炎病毒E 抗原(HBeAg)血清学转换甚至乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)清除或血清学转换［5］。该指南指出，理想的终点是停药后持久的HBsAg 清除伴或不伴血清学转换，因而，无论HBeAg 阳性或阴性，都推荐选择PEG-INF 治疗。值得注意的是:由于IFN 类型、品种及各厂家生产的品质不一，临床用药观察者在所选取的研究对象、选用品种、方法、剂量及疗程、联用药物及使用顺序、时限和停药指征、评价方法方面的标准和掌握程度不统一，致使临床应答率之间有较大差异。另外，病毒大剂量复制引起细胞炎症应答时易对IFN 产生效应，对完整细胞中的整合型病毒无作用，故对母婴垂直传播引起的儿童病毒性肝炎，INF 疗效甚微。

3.1.1 单用或与抗病毒药联合应用:CHB 治疗的关键在于抗病毒治疗，近年来，其临床治疗已有很大的发展，首选的抗病毒药之一是IFNα。

(1)单药治疗:IFNα 是被FDA 最早批准的用于CHB 的治疗药物，至今已应用了20 多年，是国际公认的治疗CHB 的首选抗病毒药，且目前仍是唯一被认可对CHB 有明确的长期疗效的药物。大量临床实践表明IFNα 不仅在抗病毒、抗肿瘤、免疫调节方面发挥了作用，而且具有抗肝纤维化作用，可减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复;防止或延缓病情发展为肝硬化;预防肝癌的发生，同时能改善患者的生活质量。应用IFNα 后5 ～8 周，患者常出现丙氨酸转氨酶(ALT)升高或ALT水平节段性波动，一般治疗后3 ～4 个月ALT 即可恢复正常，并伴有HBeAg 和HBV DNA 的转阴。此种ALT 升高通常预后较好，一般不提倡给予降酶药。但如果出现黄疸，应停用IFNα，待黄疸消退后再继续使用IFNα。IFNα 有多种亚型，目前广泛应用的品种主要有重组人IFNα-2b/α-2a 和PEG-IFNα-2b/α-2a，重组人IFNα-1b 仅国内应用，以上重组人IFN 疗效近似，但IFNα-2a 活性略高，目前临床已较少使用IFNα-1b。PEG-INF 一直是CHB 抗病毒治疗的首选药物之一，临床应综合考虑长期疗效、费用及个体差异等用药。PEG-IFNα-2b 是第一个通过欧盟(2000 年)和FDA(2001 年)批准的长效IFN，2004 年在我国获批用于治疗慢性丙型病毒性肝炎，2007 年获批治疗CHB。2009 ～2012 年，美国肝病研究学会(AASLD)、亚太肝脏研究学会(APASL)、中国和EASL 的有关CHB 防治指南相继推荐将PEG-IFNα-2b 作为HBeAg 阳性CHB 患者初始治疗的一线用药之一。2013 年，英国国立优质卫生和保健研究所发布了《儿童、青年和成人慢性乙型肝炎的诊断和管理指南》［6］，该指南将PEG-INF 推荐为肝脏代偿的CHB 患者的治疗首选，无论HBeAg 阳性还是阴性，只要排除禁忌证，均推荐48 周的PEG-IFNα-2a 治疗，如治疗失败，才考虑转换为核苷(酸)类似物长期治疗。另有关于IFN 治疗CHB 的专家建议:应首先考虑追求更高的治疗目标，即停药后持久病毒学应答和HBeAg 血清学转换，优先推荐选择PEG-INF 治疗，根据不同患者在治疗过程中HBsAg 定量的变化，可预测持久应答率的发生情况，并能通过适时调整治疗方案或延长疗程，以提高持久应答率［7］。有研究结果显示，HBeAg 阳性的中国CHB 患者使用PEG-IFNα-2b 周剂量1.5 μg/kg 方案治疗，48 周后的效果明显比使用该方案24 周有效［8］。

(2)与拉米夫定联合应用:IFNα 的不良反应较大、持续应答率欠理想，而拉米夫定抑制HBV 的作用已得到临床肯定。但单一、长期用药会导致病毒变异、耐药及停药后易引起反跳、复发等弊端，临床对联合应用IFNα 与拉米夫定等其他抗病毒药方案的研究已取得一定成效。国内有临床研究结果表明，联合应用拉米夫定和IFNα-2b 对CHB 的治疗效果明显优于单一用药。针对HBV DNA 聚合酶上酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸基因序列(YMDD)变异引发拉米夫定耐药，可替换阿德福韦酯治疗。刘娟等［9］报道，对于IFNα-1b 与阿德福韦酯联合治疗YMDD 变异的CHB 患者，联合用药对其病毒和病情可起到控制作用，并具有较高的HBeAg 和HBsAg 阴转率。另有研究结果显示，PEG-IFNα-2a 的治疗HBV 的效果优于拉米夫定。单用PEG-IFNα-2a、与拉米夫定合用及单用拉米夫定，患者的HBeAg 血清阴转率分别为32%、27%、19%;ALT 恢复正常的比例分别为41%、39%、28% 。 PEG-IFNα-2a 治疗HBeAg 阴性的CHB 患者，疗效较拉米夫定明显，且停药后24 周仍有效，而PEG-IFNα-2a 与拉米夫定的联合应用对治疗后期的应答率无明显改善。

(3)与利巴韦林联合应用:对于乙型病毒性肝炎合并丙型病毒性肝炎成年患者，建议给予PEG-INF 和利巴韦林联合治疗。有研究发现，PEG-IFNα-2a 与利巴韦林联合治疗ALT 正常的丙型病毒性肝炎患者，其病毒学应答率与ALT 升高的丙型病毒性肝炎患者相似，因此，对于ALT 正常或轻度升高的丙型病毒性肝炎患者，只要其丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)RNA 为阳性，也可进行治疗，但尚需积累更多病例做进一步临床研究。另外，PEG-IFN 联合利巴韦林或新型免疫抑制剂，还可以提高HCV 相关性混合型冷球蛋白血症(HCV-MC)的疗效和安全性［10］。以上临床研究结论尚需要大样本的临床试验数据支持。daclatasvir 是治疗丙型病毒性肝炎的新药，欧盟委员会2014 年批准其联合其他药物治疗成人慢性HCV 感染。研究结果显示，使用daclatasvir 的同时，结合PEG-IFNα-2a和利巴韦林联合治疗12 或16 周后，对HCV 基因2、3 型患者有更好的抗病毒能力，能有效治愈感染。欧美和亚太相关指南(AASLD、EASL、APASL)推荐将PEG-IFNα-2b/α-2a 联合口服利巴韦林作为慢性丙型病毒性肝炎的一线治疗选择。对ALT正常的HCV 感染患者，应用此治疗方案也有效，联合治疗48周后，50%的患者有持续应答，耐受性与ALT 升高的HCV 感染患者相似;这一联合用药方案治疗HCV 感染的效果，明显优于PEG-IFN 单药及普通IFNα-2a 联合利巴韦林治疗，三者病毒持续应答率分别为56%、30%、45%。国外进一步研究结果显示，没有足够的证据表明，PEG-IFN 与利巴韦林联合应用比普通IFN 与利巴韦林的联合应用更能显著增加持续病毒应答患者的比例，且有一定的不良反应发生风险。目前，由于缺少患者的疗效反馈及不良反应相关证据，PEG-IFNα-2a 对比PEGIFNα-2b 的临床结果仍是未知的。

其他联合用药情况:如在PEG-IFNα-2a 治疗CHB 期间联合应用乙肝疫苗，不仅能有效提高CHB 患者HBV DNA 阴转率和HBeAg 阴转率，还能有效改善肝功能，可提高临床疗效［11］。

3.2 其他应用

IFN(Ⅰ型)作为免疫调节剂，常用于多发性骨髓瘤的联合化疗，目前临床常用的有IFNα-2a 和IFNα-2b;另外，以上IFN还可联合化疗药用于治疗慢性髓系白血病及其他放疗、化疗及手术的辅助治疗。IFN 联合放疗治疗膀胱癌，可减轻放射反应，提高患者免疫功能。重组人IFNα-2a 和IFNα-2b 作为免疫治疗药物(细胞因子)用于肾细胞癌，均可取得较好疗效，对膀胱癌、卵巢癌、晚期转移性肾癌及胰腺恶性内分泌肿瘤也有一定疗效。IFN 与其他抗肿瘤药合用可明显提高疗效，如与达卡巴嗪合用治疗播散性恶性黑色素瘤疗效较好;与多柔吡星合用治疗卵巢癌、胰腺癌等表现有协同作用;氟尿嘧啶(5-FU)联合IFN 治疗晚期胃肠道癌，特别是结肠癌和食管癌可获得较高的总反应率。另外，IFN 对由乳头癌病毒引起的尖锐湿疣、单纯疱疹病毒引起的角膜炎、鼻病毒引起的感冒以及带状疱疹等的防治效果较明显。Ⅰ型IFN 联合化疗药治疗胆系肿瘤的有效性已得到临床初步验证，但仍需要进一步大样本的临床研究来加以证实;Ⅱ型IFN 联合钙凋蛋白拮抗剂和米非司酮等抗胆系肿瘤的相关研究正在陆续开展［4］。

4 IFN 的不良反应与安全用药

4.1 不良反应与防治

与核苷(酸)类似物相比，IFN 具有耐药率低、疗程有限和固定以及较高HBsAg 清除率的优点，因而得到广泛重视，但其不良反应和有限的适应证限制了其应用。

4.1.1 流感样症状:用药后(注射IFN 2 ～5 h 内)，多数患者可出现流感样症状，伴有发热，体温有时可达40 ℃，发热时常伴头痛、肌痛、乏力等，一般在发热3 ～4 h 后自行退热，注射IFN 3 ～5 次后大多数患者不再发热。患者体温超过39 ℃时，首先应进行物理降温，部分高热患者或关节、肌肉酸痛明显者，可采用对乙酰氨基酚、布洛芬等解热镇痛药对症治疗;亦可在注射IFN 前0.5 ～1.0 h 口服解热镇痛药，以缓解症状［12］。

4.1.2 血液系统反应:中性粒细胞计数减少在IFN 治疗中较为常见。约20%的患者可能出现白细胞总数、中性粒细胞及血小板计数轻至中度减少(血小板计数可减少10% ～50%)，但极少引起感染或出血［13］。一般停药后，可恢复至基线或正常水平，亦可用升白细胞药治疗以缓解症状。大剂量使用IFN可增加骨髓抑制的发生率，严重抑制骨髓造血功能时，可能增加感染及出血危险。因此，用药中应密切观察，及时处理，并予以纠正。当中性粒细胞计数减少至0.75 ×109/L 时，应及时减小用药剂量;如中性粒细胞计数减少至0.5 ×109/L 甚至以下时，应停药，并适当应用有升白细胞作用的药物，如鲨肝醇等。PEG-IFN 较普通IFN 致血细胞减少更明显。如血小板计数明显快速下降，应注意为自身免疫所致，可应用糖皮质激素治疗。此外，还应特别注意合并肝硬化者较易发生血小板计数减少，临床应加强观察。

4.1.3 神经、精神系统不良反应:发生率达13% ～60%，多为轻度神经精神反应，如乏力、嗜睡、虚弱等，一般不影响治疗;症状严重者(≤10%)可明显影响生活质量，是导致IFN 治疗终止的最常见原因;其他不良反应包括眩晕、共济失调、锥体外系症状、意识模糊、抑郁等;此外，较罕见的神经系统并发症包括癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹及三叉神经病变等。有研究发现，不同类型的病性改善疗法，对于多发性神经硬化的患者也许能改善某些方面的认知功能，IFNβ-1a 和IFNβ 治疗多发性神经硬化的患者，比IFNβ-1b 更利于解决某些认知功能障碍［14］。轻度的神经精神系统症状，无需停药;对慢性丙型病毒性肝炎患者因IFN 治疗引发的抑郁，建议采用5-羟色胺再摄取抑制剂治疗，如口服帕罗西汀1 日20 mg，能有效缓解抑郁症状。但当患者有严重的精神系统症状，如有自杀倾向或曾发生过自杀行为，应及时停用IFN 。IFN 的外周神经系统不良反应也曾见报道，表现为麻木及末梢感觉障碍等，但发生率较低。对于治疗过程中出现的周围神经病及神经血管病，一般停用IFN 后症状可自行缓解，严重时可采用糖皮质激素和环磷酰胺治疗。

4.1.4 自身免疫性疾病:患者接受IFN 治疗时，有时会检测到抗甲状腺球蛋白抗体及抗微粒体抗体等自身抗体，患者可发生自身免疫性甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症或甲状腺炎，停用IFN 后，多数患者甲状腺功能恢复正常;罕见系统性红斑狼疮、多发性肌炎、抗磷脂综合征及胰岛素依赖性糖尿病等发生。治疗前即检测到甲状腺抗体呈阳性的患者，在接受IFN治疗后容易发生甲状腺疾病。因此，应用IFN 治疗的过程中，必要时需进行自身免疫性疾病相关指标的监测。同时，应注意观察与甲状腺功能变化相关的临床表现，如过度疲乏等。发生甲状腺功能低下时，需给予甲状腺素替代治疗，但不必停用IFN。

4.1.5 肾功能受损:接受IFN 治疗者常发生亚临床肾脏功能改变，包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、镜下血尿，以及血肌酐、尿素氮及尿酸水平升高等。患者通常无临床症状，但偶可发生危及生命的严重肾脏病变，包括少尿或非少尿性急性肾衰竭、肾病综合征或溶血尿毒综合征。从开始接受IFN 治疗到发生肾脏不良反应一般为1 个月～6 年不等，大多数患者停用IFN后，肾功能可自行恢复或需要短期透析治疗，但部分患者肾功能不能完全恢复［15］。

4.1.6 其他:(1)脱发:约80%以上的患者在长期用药后有不同程度的脱发;(2)肺病:包括间质性肺病和肺泡病等，临床表现为咳嗽，甚至呼吸困难;(3)眼病:包括结膜下出血、视网膜出血和棉絮样渗出斑点等，发生率较高，特别是合并糖尿病和高血压病时，提示此类患者使用IFN 时应进行眼科检查;(4)心血管系统不良反应:可引发冠心病、心律失常，加重心肌缺血或诱发心绞痛等;(5)胃肠道反应:可导致食欲不振、体质量减轻，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等;(6)肝损害:多为自身免疫性肝炎所致;(7)过敏反应:多数为荨麻疹、斑丘疹和口唇疱疹，少数为血清病样反应，个别可见过敏性休克。

4.2 安全用药应注意的问题

4.2.1 药物相互作用与配伍禁忌:泼尼松或其他糖皮质激素有降低IFN 生物活性的作用。IFN 通过降低肝酶CYP 的活性而抑制茶碱代谢，两药合用可使茶碱血药浓度升高，如需合用，应减少茶碱的剂量。IFN 与其他由肝脏代谢的茶碱衍生物之间也可能存在类似相互作用，需引起注意。使用IFN 后4 ～5 d内应避免接种弱毒活疫苗，灭活疫苗可与IFN 同时使用，但必须避免混合注射。稀释IFN 应用灭菌的注射用水或0.9%氯化钠注射液，不应使用酸碱性溶液和葡萄糖氯化钠注射液作为稀释液，否则会导致减效或失效。另外，使用IFN 时应慎用安眠药及镇静剂。

4.2.2 禁用与慎用:妊娠期妇女、有精神病史的乙型病毒性肝炎患者(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫患者、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病患者(如干燥综合征等)、失代偿期肝硬化患者(晚期肝硬化，有过腹水、上消化道出血等并发症)、有症状的心脏病患者、治疗前中性粒细胞计数＜1.0 ×109/L 和治疗前血小板计数＜5.0 ×1010/L 的患者等，应禁用IFN。心肌梗死、重症高血压病、脑血管疾病、甲状腺疾病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病患者等须慎用IFN。

4.2.3 其他:临床医务人员在应用IFN 治疗HBV 感染时，需根据患者的免疫学应答实施或调整个体化治疗方案，以优化HBV 患者的抗病毒治疗，从而提高应答率、减少不良反应及降低治疗费用。同时，医师处方与药师调配处方时，应避免各型IFN 之间的替代混用，确保IFN 的正确使用，充分发挥其疗效。

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