抗菌药物致过敏反应的免疫学机制研究进展

果家林 ，张娜娜，龚媛媛，杨平雄，贺 娟#(1.解放军9549 部队医院门诊部，昆明 650031;.成都军区昆明总医院药剂科，昆明 65003)

1 过敏反应概述

1.1 发生过敏反应的一般机制

1.1.1 免疫应答机制：免疫应答是指机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增殖、分化或无能、凋亡，进而表现出一定生物学效应的全过程。通常药物被认为是小分子物质( 相对分子质量＜1 000) ，其本身不具有免疫原性，单独存在不能引起免疫应答［1］。药物进入体内后，与其他较大的非抗原性物质结合，能刺激机体发生免疫反应，即半抗原。当半抗原与某种蛋白分子载体结合，就会构成该蛋白质的一个抗原簇，则会获得免疫原性，能刺激机体对抗原进行摄取、处理、提呈和特异性识别及增殖分化等，诱发机体产生免疫应答。

1.1.2 变态反应：(1) 变态反应分型特点：变态反应也称超敏反应，1963 年，Gell 和Coombs 将变态反应分为四型： 即Ⅰ型( 速发型) 、Ⅱ型( 细胞毒型或细胞溶解型) 、Ⅲ型( 免疫复合型或血管炎型) 、Ⅳ型( 迟发型)［3］。常见的药物过敏反应为典型的Ⅰ型超敏反应，约占总药品不良反应的2.7%［4］。免疫球蛋白E( IgE) 的生成量在Ⅰ型超敏反应中起决定作用，Ⅰ型超敏反应主要由B 细胞和T 淋巴细胞介导。嗜碱性粒细胞不能诱导IgE 的合成，却能增加IgE 合成的量。另一个值得关注的是Ⅳ型超敏反应，胞内寄生菌、病毒和化学物质等可作为抗原导致Ⅳ型超敏反应，诱导T 细胞致敏，机体再次接触抗原CD4+T细胞释放趋化因子、白细胞介素2、γ-干扰素、肿瘤坏死因子β、组织因子、巨噬细胞趋化因子、巨噬细胞游走抑制因子等使单核巨噬细胞浸润，T 细胞( CD4+或CD8+) 增殖、分化，局部渗出、水肿，从而发生细胞毒作用。而CD8+T 细胞可直接杀伤靶细胞，CD4+T 细胞和CD8+T 细胞均可发生以单核细胞及淋巴细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应。(2) 药疹：在很多情况下，药疹是经免疫介导的变态反应，其中CD4+T 细胞对发疹型药疹起主要作用，而CD8+T 细胞在水疱和大疱型药疹中起主导作用［5］。CD4+T 细胞被活化后产生Ⅰ型辅助性T 细胞( Th1) 、Ⅱ型辅助性T 细胞( Th2) ，经Th1 分泌活化因子及炎症介质引起炎症。CD8+T 细胞可经脱颗粒释放穿孔素/颗粒酶、FasL/Fas 等途径发挥细胞毒作用，使靶细胞死亡，该细胞毒性效应在麻疹样皮疹中起主要作用。(3) 药物热和过敏性休克：变态反应通常引起的严重表观现象多表现为药物热和过敏性休克，前者的发生机制可能与以下因素有关： ①药物作为全抗原或半抗原与体内蛋白结合后均能产生抗体，抗原抗体复合物被吞噬细胞吞噬后即可释放内源性致热原，引起患者发热;②药物混有致热原; ③雅里希-赫克斯海默反应; ④药物毒性反应; ⑤与药物本身相关，如万古霉素等引起的发热［6］。而过敏性休克是由于特异性过敏原作用于过敏患者，而引起周围循环灌注不足为主的全身速发型变态反应，多数为Ⅰ型变态反应。当机体与致敏物质接触后发生一系列免疫反应，释放生物活性物质，使毛细血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩、腺体分泌增加，引起循环血容量迅速减少、回心血量减少，造成多系统、多组织的灌注不足及平滑肌收缩、痉挛，从而导致呼吸困难、血压下降、意识障碍、深度昏迷等休克症状［7］。

1.1.3 类过敏反应：在临床上常会出现一些类似过敏反应的症状，被称作类过敏反应。类过敏反应是一种无免疫系统参与的，由化学性或药理性介导的，首次用药即表现出与过敏反应相似症状的临床反应。药物直接刺激肥大细胞和嗜碱粒细胞而释放大量组胺，由此产生过敏反应样症状，组胺的释放量与药物剂量、注药速度、药物混合相关，是非抗原激发物质的非免疫系统的反应。类过敏反应主要的介导物质为组胺，症状表现与组胺的质量浓度有关，组胺的质量浓度≤1 ng/ml 时，无症状;1 ～2 ng/ml 时，仅有皮肤反应; ＞3 ng/ml，出现全身反应; ＞100 ng/ml 时，则会出现严重的全身反应，主要表现为心血管及呼吸系统症状［8］。在临床上，类过敏反应极易被误诊为Ⅰ型变态反应，因此，在出现过敏症状时应注意区分，以免耽误治疗，增加患者痛苦。

1.2 药物过敏反应的主要表现

致过敏的药物主要有抗菌药物( 青霉素类、头孢菌素类等) 、血清抗毒素( 破伤风、白喉抗毒素等) 等，临床常见全身过敏性反应，如呼吸道过敏反应，表现为过敏性哮喘、过敏性鼻炎;消化道过敏反应，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等过敏性胃肠炎症状;皮肤过敏反应，表现为荨麻疹、湿疹、瘙痒、水疱等药疹，各类皮炎或接触性皮炎;另外，还可表现为药物热、过敏性休克、系统性红斑狼疮、血管神经性水肿等。

1.3 引起过敏反应的原因

1.3.1 药物质量因素：药物质量的好坏、纯度的高低直接影响过敏反应的发生率，药品在生产、储存、运输过程中，生产条件及环境因素都会影响其质量，药物的纯度越高，其致过敏反应的发生率则越低，这也是不同产家、不同生产批号的药物所引起的过敏反应发生率不同的原因。

1.3.2 药物代谢物影响：过敏反应的发生需要半抗原与蛋白类载体结合，形成完全抗原，使机体致敏，该过程为不可逆的共价键结合。一般情况下，药物本身不易形成上述结合，只有一些具有化学活性的药物分解后的代谢产物才可与体内的蛋白质或多糖类载体发生此类结合，如常用的抗菌药物、解热镇痛药或疫苗等。

1.3.3 患者自身因素：(1) 遗传因素：同种动物不同品系及不同个体可对同种抗原产生不同强度的免疫应答，如遗传性分泌型免疫球蛋白A 缺乏者，其消化道黏膜通透性增加，未经消化或消化不全的蛋白等过敏原进入机体，可引起过敏反应。(2) 过敏体质：个体因内分泌紊乱及酶缺乏等原因，机体反应性改变，导致过敏反应发生［9］。同时，也与患者的年龄、性别、健康状态、应激刺激、代谢紊乱等相关。

1.4 过敏反应的防治原则

对过敏反应的防治，应从两方面考虑： 一方面尽可能找出变应原，避免与其再次接触; 另一方面，阻断或干扰超敏反应的某些环节，从而防止其发生、发展。除此之外，也可采用以下几种方法，以减少过敏反应的发生： ( 1) 进行皮肤( 或皮内) 敏感试验：可检测青霉素、抗毒素、花粉等物质的变应原性。(2) 脱敏疗法： 对抗毒素血清过敏者，可采取小剂量、短间隔、多次注射，使体内致敏靶细胞分期、分批脱敏，以至最终全部解除致敏状态;而对特异性变应原，可采取微量、较长间隔、反复多次皮下注射，改变变应原入体途径，诱导产生大量特异性免疫球蛋白G 类抗体，降低IgE 应答水平。( 3) 药物治疗：抑制生物活性介质合成和释放的药物，如色甘酸二钠、肾上腺素、异丙肾上腺素、前列腺素E;生物活性介质拮抗剂，如抗组胺类药( 苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪) 、缓激肽拮抗剂( 阿司匹林) ;改善效应器反应的药物，如肾上腺素、葡萄糖酸钙、氯化钙、维生素C 等。( 4) 免疫治疗： 使用白细胞介素12 逆转Th2 型免疫应答，减少抗体产生; 用编码变应原的基因与DNA 载体重组，制成DNA 疫苗，诱导Th1 型应答; 应用人源化抗IgE 单抗治疗持续性哮喘; 采用重组可溶性白细胞介素4 受体与白细胞介素4 结合，降低Th2 型免疫应答，减少IgE 的产生。目前，临床治疗过敏反应的药物主要有三大类，即皮质类固醇类、抗组胺药和抗白三烯类，其可通过抑制活性介质的合成与释放、拮抗活性介质的效应及改善效应器官的反应性，而发挥抗过敏作用［2］。

2 各类抗感染药的致敏机制

各类抗感染药因结构式母环存在较大差异，其致过敏反应的临床表现亦不尽相同［10］。如大环内酯类药致过敏反应以胃肠道反应为主，而氟喹诺酮类药除常见的皮疹、皮肤瘙痒外，突出特点表现为光敏反应，见表1。

2.1 青霉素类抗菌药物

2.1.1 一般机制：青霉素类抗菌药物是由β-内酰胺环、四氢噻唑环、酰基侧链构成，其β-内酰胺环的稳定性与其致过敏关系密切。当青霉素遇到矿酸或氯化高汞时，或在碱性条件下，分子裂解，最终生成的青霉胺和青霉醛被认为是过敏性物质。β-内酰胺类药在生产过程中还容易形成高聚物，这也是产生过敏反应的主要原因。青霉素类药致过敏反应的发生率较低，但很严重，因此也受到了广泛关注。经过长期的观察和研究，该类药物的过敏原存在外源性和内源性2 种：(1) 外源性的过敏源为蛋白多肽类和青霉噻唑蛋白，青霉素类药都是经过生物发酵方法得到的，直接得到的产品或其半合成品中可能残留微量的蛋白多肽类杂质。此外，青霉素的β-内酰胺环可与蛋白多肽作用，生成具有高度过敏性的青霉噻唑蛋白，即主要抗原决定簇，其余水解代谢产物则共轭形成次要抗原决定簇。在生理条件下，约有95%的青霉素分子形成主要抗原决定簇，5%形成次要抗原决定簇［11］。而青霉素分子与蛋白质结合后所形成的抗原决定簇是主要还是次要，与机体表现的过敏症状有一定的相关性，据文献报道，约有93.3%的过敏性休克与次要抗原决定簇有关，而约80% 的荨麻疹表现与主要抗原决定簇有关［11］。(2) 内源性的过敏源为其高聚物，β-内酰胺类药在生产、储存和使用过程中，其β-内酰胺环开环自身聚合，生成具有致敏性的高分子聚合物，其聚合常形成二聚体、三聚体、四聚体和五聚体等，都具有过敏性。

表1 各类抗感染药物过敏反应特点

2.1.2 交叉过敏性：青霉素类抗菌药物在临床使用中常发生交叉过敏反应，青霉素G 中过敏源的主要抗原决定簇为青霉噻唑基，由于不同侧链的青霉素都能形成相同的抗原决定簇青霉噻唑基，因此，青霉素类药之间会发生强烈的交叉过敏反应。

2.2 头孢菌素及半合成头孢菌素类抗菌药物

头孢菌素类抗菌药物具有与青霉素类似的β-内酰胺环，但其母核结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA) ，与青霉素相比其较少发生过敏反应，但与青霉素存在部分交叉过敏性，约10% ～30%对青霉素过敏的患者对头孢菌素过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数都对青霉素过敏［12］。当头孢菌素发生过敏反应时，体内嗜酸性白细胞计数增多，出现皮疹、荨麻疹及药物热等症状，偶有过敏性休克发生。青霉素与头孢菌素是否会发生交叉过敏，取决于二者之间是否存在相同或相似的酰胺侧链［13］。头孢菌素类药以7-ACA 为母核，含有7-位的R1 取代基和3-位的R2 取代基，Rl 取代基侧链是主要抗原决定簇，不能形成以7-ACA 为核心的头孢噻嗪基，故头孢菌素类药之间缺乏共同的抗原决定簇，也就不易发生交叉过敏反应［14］。目前，已在对头孢菌素类药过敏者的血清中发现对侧链R1 特异的IgE，交叉反应很可能存在于苄星青霉素和有相似侧链结构的头孢菌素类药之间。

2.3 单环β-内酰胺类抗菌药物

环β-内酰胺类抗菌药物的代表药为氨曲南，其分子中有β-内酰胺环，青霉素类药和头孢菌素类药在理论上存在潜在的交叉过敏反应，但对青霉素类药和头孢菌素类药发生IgE抗体介导的过敏反应的患者，使用氨曲南后发生交叉过敏反应的概率＜1%，故传统观点认为，氨曲南与青霉素类及头孢菌素类抗菌药物无交叉过敏反应［15］。但国外有研究发现，氨曲南与头孢他啶具有相同的侧链，与头孢他啶存在交叉过敏，由此可推测，引起氨曲南发生过敏反应的可能是其侧链而非β-内酰胺环。

2.4 磺胺类抗菌药物

2.4.1 一般机制：磺胺类抗菌药物可发生四型超敏反应，包括表现为荨麻疹、血管性水肿、低血压的Ⅰ型，表现为免疫性血小板减少症的Ⅱ型，表现为血管炎的Ⅲ型，以及表现为固定药疹、麻疹样皮疹的Ⅳ型等［16］。血浆IgE 与磺胺类药的结合与其化学结构密切相关，N1 位的杂环，也可能是N4 位的取代基，而不是磺胺基团本身，是血浆IgE 识别的过敏原［16］。羟基代谢物可产生直接的细胞毒性，促进CD8+T 淋巴细胞通过穿孔素/粒酶介导的通路杀伤，导致中毒性表皮坏死。羟基代谢物除了直接导致细胞毒性，也是潜在的免疫原，可与T 细胞或自身蛋白共价结合，导致Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型超敏反应，这些反应可表现为各种类型的皮疹［16］。

2.4.2 交叉过敏反应：对于磺胺类抗菌药物产生的交叉过敏反应，有相关文献指出，有磺胺类抗菌药物过敏史的患者，给予磺胺类非抗菌药物后，发生过敏反应的概率较无磺胺类抗菌药物过敏史者高，但这也可能不是因为含有磺胺结构，而是受到了其他因素的影响; 研究还认为，对青霉素过敏者，也可能是对磺胺类抗菌药物交叉过敏的高危人群［17］。有研究比较了有磺胺类抗菌药物过敏史患者和无磺胺类抗菌药物过敏史患者分别使用磺胺类非抗菌药和青霉素类抗菌药物致过敏反应的发生率，有磺胺类抗菌药物过敏史的患者使用青霉素类抗菌药物致过敏反应的发生率较无磺胺类抗菌药物过敏史者高3.8 倍［16］。

2.5 氟喹诺酮类抗菌药物

使用氟喹诺酮类抗菌药物应注意皮肤过敏反应的发生，如过敏性紫癜，其可能为机体发生了Ⅱ型超敏反应。引起该反应的抗原主要为同种异型抗原( 如血型抗原) ，药物、微生物导致改变的自身抗原及其吸附在细胞上的外源物质( 药物、微生物) 。当细胞表面固有抗原或吸附于细胞表面的抗原、半抗原与相应抗体( 免疫球蛋白G、免疫球蛋白M) 结合后，通过激活补体溶解细胞、促进吞噬细胞吞噬破坏靶细胞及自然杀伤细胞吞噬细胞的抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用，使靶细胞受到损伤，以及刺激或阻断靶细胞受体功能，使靶细胞功能亢进或降低。因此，变态反应引起的紫癜主要与血管壁的损伤和血小板计数减少有关［18］。

2.6 氨基糖苷类抗菌药物

氨基糖苷类抗菌药物可引起过敏性休克，虽少见，但病死率可达20%以上，故应高度警惕［19］。氨基糖苷类抗菌药物之间可出现交叉过敏反应，某些过敏反应的出现可归因于静脉制剂亚硫酸盐的存在;另外，其致内毒素休克也有报道［20］。

2.7 其他类抗菌药物

四环素类、大环内酯类、氯霉素类抗菌药物及抗真菌药致过敏反应也有报道，但目前暂未查阅到其致敏机制相关的资料。

3 致敏后抗感染药品种选择

青霉素类抗菌药物致敏后，其用药选择包括： ( 1) 母核过敏者，换用其他类抗菌药物;(2) 侧链过敏者，换用不同侧链结构的青霉素类抗菌药物;(3) 必须使用青霉素类抗菌药物治疗而又过敏者，试行青霉素脱敏疗法。其他抗菌药物致敏后，应结合其交叉过敏性，选择相对安全的抗菌药物治疗，尽量避免完全交叉过敏反应或部分交叉过敏的发生。

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