重组人粒细胞集落刺激因子注射液致严重不良反应1 例

滕 雪 ，吴东媛，关尚为，董 梅(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院药学部，哈尔滨 150086)

许多化疗药缺少识别肿瘤细胞的特异性，其在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，会对增殖活跃的细胞造成一定损伤，尤其是造血系统中的骨髓细胞。骨髓细胞受损，会使免疫细胞数量减少，使细菌感染的风险增加，从而对患者的健康和持续治疗产生重大隐患。骨髓抑制是多数抗肿瘤药最常见的不良反应，为剂量限制性毒性，其中，以中性粒细胞计数降低最为显著。重组人粒细胞集落刺激因子( recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，rhG-CSF) 是临床最常用于纠正中性粒细胞计数降低症状的药物，其疗效稳定、快速，在肿瘤辅助治疗中发挥着十分重要的作用。现报道1 例rhGCSF 注射液引发的严重不良反应，为完善该药的不良反应信息及临床应用提供参考。

1 病例资料

女性患者，64 岁，因“下腹胀痛伴肛门坠胀感半个月”为主诉，以“直肠癌术后复发”收入哈尔滨医科大学附属肿瘤医院放疗科。入院后完善相关检查，临床诊断为直肠癌术后复发、盆腔转移。患者无合并疾病史和药物过敏史等既往病史。体格检查：体温为36.7 ℃，脉搏为78 次/min，血压( 收缩压/舒张压) 为121/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) ，一般状态尚可，神志清醒，四肢活动自如，生理反射存在。血常规检查：白细胞计数为7.2 ×109/L，中性粒细胞绝对值为4.09 ×109/L，红细胞计数为4.01 × 1012/L，血红蛋白为117 g/L，血小板计数为2.09 ×1011/L。完善相关检查后，考虑患者无法再次进行手术治疗，遂给予三维适形放射治疗，盆腔放疗剂量为DT 190 cGy×26 F，病灶放疗剂量为DT 190 cGy×34 F;同时，服用抗肿瘤药替吉奥胶囊1 日2 次、1 次40 mg，21 d 为1 个疗程。

患者放、化疗期间一般状况尚可，下腹胀痛有所缓解，肛周坠胀感明显减轻。患者每7 d 检查一次血常规，第29 日的血常规检查结果显示：红细胞计数为3.75 ×1012/L，血红蛋白为113.8 g/L，白细胞计数为2.93 ×109/L，提示患者出现Ⅱ度骨髓抑制。考虑患者有长期放疗史及下一步放疗计划可能引发更严重的骨髓抑制，于当日上午10：55 皮下注射rhGCSF 注射液( 粉针剂，齐鲁制药厂，批号：20130533TF) 0.1 mg进行预防性升白细胞治疗。注射该药5 min 后，患者突然出现情绪狂躁、恶心、呕吐、肢体抽搐并伴有呼吸困难，监测脉搏为79 次/min，血压为131/62 mmHg，考虑为该药引发的精神异常症状。立即肌内注射盐酸异丙嗪注射液25 mg 和地塞米松磷酸钠注射液10 mg 对症治疗。上午11：10，患者肢体抽搐症状加重，烦躁不安状况未缓解，监测脉搏为87 次/min，血压为142/59 mmHg，给予静脉注射地西泮注射液5 mg 镇定治疗。约10 min 后，观察患者抽搐症状略有减轻，但仍明显可见，于上午11：20 再次静脉注射地西泮注射液5 mg 和地塞米松磷酸钠注射液10 mg，同时肌内注射盐酸异丙嗪25 mg。此后，患者呼吸困难明显缓解，肢体抽搐及烦躁症状逐渐消失，监测脉搏为79 次/min，血压为118/62 mmHg，各项生命体征恢复正常。停用rhG-CSF 注射液，患者至出院未再次出现类似不良反应症状。

2 讨论

粒细胞集落刺激因子是骨髓中一类促进粒细胞生成的细胞因子，它一方面可以促进粒系造血祖细胞和脊髓细胞释放和分化成熟的中性粒细胞，同时又可增强成熟中性粒细胞吞噬抗原、产生超氧阴离子进而杀灭细菌的能力，从而增强机体防御功能［1］。rhG-CSF 是将人类粒细胞集落刺激因子利用蛋白质组学和基因克隆技术制成的人工重组细胞因子，已被国外多个肿瘤治疗指南推荐为治疗肿瘤放、化疗导致的中性粒细胞减少症的常规药物，可以有效保证患者的用药安全和治疗周期的顺利进行。

rhG-CSF 已在中国上市20 年，作为抗肿瘤治疗的辅助药物，其在为患者带来巨大获益的同时也存在多种不良反应［2］。李舜等［3］将1981—2011 年国、内外发表的关于rhG-CSF 所引发不良反应的所有文献进行了荟萃分析，发现rhG-CSF 所致的主要不良反应包括骨骼肌肉疼痛、头痛、畏寒发热、皮疹、消化道反应、感冒样反应、乏力、局部反应和肝功能指标异常等，与药品说明书中所述的常见不良反应相符合。此外，查阅近年rhG-CSF 引发的不良反应病例报道发现，其少见的不良反应还包括休克、间质性肺炎、成人呼吸窘迫综合征、幼稚细胞增多症、急性过敏反应、急性肾衰竭、药物性皮炎、皮肤过敏反应、失眠等［4-6］。

根据本例患者的不良反应症状查阅国内、外文献，结果发现，国内文献中有1 例急性淋巴细胞白血病化疗患者使用rhGCSF 治疗白细胞、血小板计数降低而引发精神异常的报道，国外文献中亦有系统性红斑狼疮疮患者应用rhG-CSF 治疗中性粒细胞减少症时出现四肢抽搐、癫痫发作样症状的个案报道，文献中描述的症状与本例患者十分相似［7-8］。本例患者在放射治疗过程中规律服用抗肿瘤药替吉奥胶囊，服药前后未曾出现精神方面的异常反应。患者在皮下注射rhG-CSF 注射液5 min 后立刻出现明显狂躁不安、恶心、呕吐、肢体抽搐和呼吸困难等躯体和精神严重异常症状，停用该药后未再出现类似情况，故此不良反应与rhG-CSF 在时间上具有相关性，推断非常可能为rhG-CSF 注射液所致，但无法以rhG-CSF 已知的不良反应来解释。此外，患者既往无中枢神经系统疾病史，盆腔部位放疗诱发中枢神经症状的可能性极小，且在之后的放疗过程中也未出现类似症状。结合本病例和相关文献，笔者认为抽搐和精神异常可能是rhG-CSF 引发的一种严重不良反应，但其机制尚不明确。

rhG-CSF 致罕见和严重不良反应的发生十分迅速，若不及时处理将对机体造成严重损害。本例提示医、护人员在使用该药的2 h 内，应密切关注患者的精神和躯体情况，发现异常反应应及时停药并进行相应处理。同时，建议临床药师关注rhGCSF 的类似不良反应，进一步分析其不良反应发生机制，为临床用药提供有价值的药学信息。

［1］ Souza LM，Boone TC，Gabrilove J，et al. Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor： effects on normal and leukemic myeloid cells［J］.Science，1986，232(4746) ：61-65.

［2］ 莫红楠，石远凯，孙燕.重组人粒细胞集落刺激因子在肿瘤化疗中应用20 年回顾［J］. 中国新药杂志，2013，22( 17) ： 2027-2032.

［3］ 李舜，郭益静，陈力.重组人粒细胞集落刺激因子不良反应的文献分析［J］.中南药学，2011，9(12) ：932-936.

［4］ 邸雅南，彭德银. 重组人粒细胞集落刺激因子致急性肾衰竭［J］.药物不良反应杂志，2007，9(5) ：357.

［5］ 丁海波，田丽萍.重组人粒细胞集落刺激因子致皮肤过敏1 例［J］.药物与临床，2001，16(3) ：41-42.

［6］ 杨方红，方秀容，王先敏，等.重组人粒细胞集落刺激因子引起失眠4 例［J］.中国现代应用药学杂志，2001，18(5) ：417.

［7］ 刘晓玲，郭颖，张玎.重组人粒细胞集落刺激因子注射液致精神异常1 例［J］.中国医院药学杂志，2010，30(16) ：1423-1424.

［8］ Sakai T，Hatano Y，Abe I，et al. A case of an SLE patient with febrile neutropenia who experienced exacerbation of cutaneous manifestations after the administration of G-CSF［J］. Mod Rheumatol，2013，23(6) ：1231-1236.