超敏C－反应蛋白、白细胞介素18与青年缺血性脑卒中后焦虑的相关性

鲍俊杰 耿德勤

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）是神经系统常见的疾病，具有较高的发病率、致残率和复发率。以往观点认为只有老年人才会有较高的IS发病率，目前流行病学研究显示青年IS（发病年龄在18～45岁）并非罕见［1－2］，且其发病率呈逐年上升趋势［3］。脑卒中后焦虑属脑卒中后长期并发症，影响患者神经功能恢复，严重影响患者生活质量及神经功能恢复。迄今为止，IS后焦虑的确切发病机制尚未完全明了，有研究显示炎性细胞因子与焦虑的发生发展有着密切的联系，然而有关炎性细胞因子与青年IS后焦虑的相关报道却较少。基于此，本研究旨在探讨超敏C－蛋白（hypersensitive C－reactive protein，hs－CRP）、白细胞介素18（IL－18）水平与青年IS后焦虑的关系，为青年IS后焦虑的临床治疗研究提供相关理论依据。

1 对象和方法

1.1 观察对象 选择2011－09－2014－11江苏省沭阳县人民医院神经内科收住的青年IS患者（脑卒中组）49例，男26例、女23例，平均年龄（32.68±4.78）岁。入选标准：（1）符合IS临床诊断标准［4］；（2）头颅CT或 MRI证实为首次IS；（3）患者年龄在18～45岁。排除标准：（1）脑卒中前有抑郁或焦虑等心理障碍或服用抗抑郁药等精神药品；（2）认知功能损害；（3）精神障碍；（4）感觉性失语和混合性失语；（5）出血性脑卒中；（6）格拉斯哥昏迷计分（GCS＜15）；（7）合并其他重大疾病，如心脏／呼吸衰竭、肝／肾功能衰竭、严重致残的肌骨失常、癌症、神经变性疾病〔如帕金森和阿尔茨海默病（AD）〕；（8）神经功能缺损严重，NIHSS评分＞23分；（9）已接受其他渠道心理干预等；（10）由于其他疾病并发的脑卒中（如颅内动脉瘤、血管畸形、颅内肿瘤、心肌梗死、主动脉剥离、及血管重建术后等）。

健康对照组（对照组）为作者医院体检中心健康者53名，男27名、女26名，平均年龄（33.45±4.56）岁。入选标准 ：（1）年龄18～45岁的健康体检者。（2）无焦虑、抑郁及其他精神病史。排除标准：（1）有感染性疾病、自身免疫性疾病及严重的心、肝、肾功能损害；（2）抽血前3d内有饮酒、疲劳及情绪波动史。

1.2 方法 对纳入患者，分别于入院后1d、7d、14d和21d，抽取清晨空腹静脉血，通过使用微粒子增强透射免疫分析法（超敏法）测定血清hs－CRP水平，采用双抗体夹心ELISA法检测血清IL－18水平。对照组均在上述时间点来院抽取清晨空腹静脉血。

汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）由经过严格精神心理知识培训的2名主治医生做评定员进行联合检查，一般采用交谈和观察的方法，待检查结束后2名评定员独立评分。21 d进行评定，HAMA总分超过14分患者，纳入脑卒中后焦虑组。总分小于6分患者，纳入卒中后非焦虑组。两组在病情程度、病灶部位、基础和继发疾病等方面差异无统计学意义。

1.3 统计学处理 使用SPSS16.0软件进行分析。所有计量资料数据以均数±标准差）表示。焦虑组与非焦虑组、对照组与脑卒中组两组间比较采用独立样本t检。组内各时间点比较采用F检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和脑卒中组血清hs－CRP、IL－18水平比较 结果见表1。对照组血清hs－CRP、IL－18水平始终处于正常水平，脑卒中组患者在1d、7d、14d和21d时血清hs－CRP均高于对照组（P＜0.01）。脑卒中组7d、14d和21d时血清IL－18水平均高于对照组（P＜0.01）。

2.2 焦虑组和非焦虑组血清hs－CRP、IL－18水平比较 结果见表2。1d时焦虑组与非焦虑组比较血清hs－CRP、IL－18水平差异无统计学意义（P＞0.05）。与非焦虑组比较，焦虑组7d、14d和21 d时hs－CRP、IL－18水平均明显升高（P＜0.01）。

表1 入院后不同时间对照组与脑卒中组患者血清hs－CRP、IL－18水平比较 （，mg／L）

表1 入院后不同时间对照组与脑卒中组患者血清hs－CRP、IL－18水平比较 （，mg／L）

7 d组别 n 1 d hs－CRP IL－18hs－CRP IL－18 14 d hs－CRP IL－18 21 d hs－CRP IL－6 1.34±0.13 16.68±2.48 0.85±0.34 15.74±3.12脑卒中组 49 9.55±2.53 17.13±2.35 17.31±4.83 19.68±3.23 15.56±3.67 22.68±2.65 13.28±2.96 27.74±4.96 t 18对照组 53 1.25±0.18 16.55±2.71 0.78±0.23 17.34±1.8 22.89 1.09 23.92 4.32 27.10 11.53 21.90 14.03 P 0.008 0.67 0.005 0.006 0.007 0.002 0.003 0.001

表2 入院后不同时间对照组、焦虑组与非焦虑组患者血清hs－CRP、IL－18水平比较 （，mg／L）

表2 入院后不同时间对照组、焦虑组与非焦虑组患者血清hs－CRP、IL－18水平比较 （，mg／L）

注：t1、P1为焦虑组与非焦虑组比较的数据，t2、P2为非焦虑组与对照组比较的数据

7 d 组别 n 1 d hs－CRP IL－18hs－CRP IL－18 14 d hs－CRP IL－18 21 d hs－CRP IL－4.14非焦虑组 31 9.03±3.26 17.55±2.56 14.56±1.83 18.85±3.44 13.21±2.94 22.13±2.71 9.78±2.67 26.79±4.98对照组 53 1.25±0.18 16.55±2.71 0.78±0.23 17.34±1.86 1.34±0.13 16.68±2.48 0.85±0.34 15.74±3.12 t 18焦虑组 18 10.32±1.83 17.08±2.11 19.43±2.17 21.77±3.56 17.85±2.75 25.57±2.54 14.08±1.86 29.35±1 1.77 0.65 8.38 2.82 5.45 4.15 6.02 4.15 P1 0.38 0.82 0.004 0.007 0.001 0.002 0.003 0.002 t2 21.81 1.19 22.91 4.38 27.19 12.43 28.15 32.05 P2 0.008 0.67 0.005 0.006 0.007 0.002 0.003 0.001

2.3 对照组和脑卒中后非焦虑组血清hs－CRP、IL－18的水平比较 具体见表2。与对照组相比，非焦虑组hs－CRP水平在1d、7d、14d和21d时均明显升高（均P＜0.01），IL－18水平在7d、14d和21d时间点明显升高P＜0.01）。

3 讨论

IS后可出现较多并发症，脑卒中后情感障碍是脑卒中常见的并发症，目前已成为各国学者研究的热点之一。脑卒中后情感障碍主要包括卒中后抑郁、卒中后焦虑及卒中后焦虑和抑郁共病。研究发现青年IS呈增加趋势，青年IS后焦虑发病率也随之增加，给患者带来精神上创伤，可使神经功能缺损恢复时间延长，增高致残率和病死率。

目前，IS后焦虑发病机制仍不清楚，多数学者认为可能与遗传、生物学因素和内分泌等有关，是多种因素相互作用的结果。有研究表明，机体炎性状态与焦虑障碍的发生有着密切的关系，焦虑的发病过程中可能伴随免疫炎性反应系统的激活。CRP、IL－18是参与机体炎性反应的重要炎性因子，在焦虑障碍患者机体中高表达，同时也有研究显示IL家族成分在体内表达升高可能也是导致焦虑障碍的重要原因［5］。hs－CRP是根据CRP测定的方法更为敏感而命名的，其升高时常见于炎性反应、细菌感染及创伤时，检测最低值为0.10mg／L，在低水平CRP（如0.15～10mg／L范围内）时有很高的准确度。IL－18是近年发现的一个重要免疫调节因子，主要来源于激活的单核细胞、巨噬细胞、NK细胞和B细胞等。

Liukkonen等［6］研究调查焦虑症状与低水平炎性反应有关，推测焦虑可能促发炎性因子升高。而Lespérance等［7］研究发现，在抑郁、焦虑等心理障碍患者的血清中，CRP明显升高。Sharon等［8］研究发现，焦虑并抑郁患者血清hs－CRP值明显高于正常患者。有些学者研究认为由于CRP是机体炎性反应早期反应蛋白，其水平可能代表机体的炎性状态，炎性反应可导致机体内环境失衡及代谢紊乱，从而直接或间接影响患者的脑内神经递质分泌平衡状态，最终导致患者焦虑障碍的发生。本研究发现，脑卒中组、脑卒中后非焦虑组hs－CRP水平均高于对照组，表明卒中本身可以引起hs－CRP水平升高；而且焦虑组hs－CRP水平明显高于非焦虑组（P＜0.05），表明IS后焦虑患者可能与更高的hs－CRP水平有关。因此，推测hs－CRP可能参与且促进的发生。

有研究显示血清中的细胞因子与焦虑有关，同时焦虑患者可能存在着免疫的活化现象。肿瘤坏死因子（TNF）、CRP等因子能被IL－18激活，激活后的细胞因子对神经细胞和神经系统的功能起重要调节作用，主要参与焦虑相关特征性的神经生化、神经内分泌的活动等。本研究显示，脑卒中后焦虑组的患者血清IL－18水平升高，提示其可能与青年IS后发生的焦虑障碍有关，结合国内外研究结果，推测IS后焦虑等情感障碍可能存在炎性免疫反应。

目前普遍认为脑卒中后焦虑是神经生物学因素与心理社会因素共同作用的结果，其具体机制未明，相关报道也较少，推测可能与以下学说有关：（1）缺血性病灶可能干扰了生物胺的合成，降低5－羟色胺（5－HT）和去甲肾上腺素在额叶、颞叶边缘结构和基底核的生成。脑卒中后这些区域生物胺的缺乏或5－HT受体的上调失败都可能引发脑卒中后焦虑、抑郁［9］。同时 Moller等［10］通过正电子发射计算机断层扫描后发现，5－HT神经递质的变化可能发生在IS的早期阶段，且用5－HT再摄取抑制剂可调节这种改变。（2）有学者认为，细胞因子如IL－1、IL－6、IL－18和hs－CRP的平衡失调可能参与了焦虑的形成，启动并放大炎性反应对脑缺血的作用［2－3］。本研究发现青年IS后焦虑患者血清hs－CRP、IL－18水平有明显升高，推测以上炎性因子异常可能加大了脑缺血损害，降低5－HT和去甲肾上腺素的生成促发IS后焦虑。其具体机制如何，有待于进一步研究证实。

综上所述，青年IS后焦虑患者血清hs－CRP、IL－18水平明显升高，推测 hs－CRP、IL－18可能参与了青年IS后焦虑的发生发展，但其具体作用及机制尚待进一步研究明确。目前已有针对以上炎性因子的药物，如上述作用及机制被证实，将有助于青年IS后焦虑的防治，促进神经功能的康复，对患者家庭及社会都有着积极的意义。

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