PCOS患者AMH 水平与内分泌代谢异常间关系的研究

方春霞，王丽萍，蔡文伟，刘霞，付伟平，张红霞

（浙江嘉兴市妇幼保健院生殖中心，嘉兴 314000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌紊乱疾病，生育年龄妇女发病率6%～10%［1］。其特征是排卵障碍、雄激素分泌过多、促性腺激素比例失调、卵巢多囊改变、肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常，其中最重要的内分泌特征是高雄激素血症，卵巢局部和循环雄激素水平升高。抗苗勒管激素（AMH）属于转化生长因子β超家族成员，主要由窦前卵泡和直径≤4mm 的小窦卵泡的颗粒细胞分泌，PCOS患者血清AMH 水平显著升高，可能与PCOS患者窦卵泡数量增多以及颗粒细胞过度分泌AMH 有关［2］，有学者建议将血清AMH 水平作为PCOS的诊断指标［3］。研究显示PCOS患者AMH 与雄激素呈正相关［4］。本研究通过比较不同的AMH 水平与PCOS内分泌代谢异常关系，及高雄激素型和非高雄激素型患者AMH 及其它指标的不同，以期进一步探讨PCOS的发病机制，为PCOS治疗提供依据。

资料与方法

一、研究对象

选取2014年1月至2015年2月于我院就诊的PCOS不孕患者210例，年龄36 岁以下，既往无盆腔手术史，近3月未接受任何药物治疗。PCOS 诊断参照2003年鹿特丹的诊断标准。

排除标准：除PCOS外其它引起排卵障碍的内分泌疾病，如先天性肾上腺增生、库欣氏综合征、分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺疾病等。

二、研究方法

所有患者均于清晨空腹测量身高、体重；于月经周期第2～3天或黄体酮撤退后出血第2～3天清晨空腹抽取静脉血。

血清AMH 测定采用酶联免疫吸附试验，严格按试剂盒（广州康润生物）及仪器说明书操作；采用化学发光法测定卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇、泌乳素、睾酮（T）、胰岛素；己糖激酶法测定血糖。

计算体重指数（BMI）；计算稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），换算公式为空腹血糖（mmol／L）×空腹胰岛素（mU／L）／22.5。

根据AMH 水平分组：高AMH 组（AMH≥10ng／ml），86例；低AMH 组（AMH＜10ng／ml），124例。根据患者是否有高雄激素临床表现（改良FG 评分＞6分，严重多毛或痤疮）或高雄激素血症（按本院参考值，血清总睾酮≥1.98nmol／L）分为：高雄组，58例；非高雄组，152例。比较分析各检测指标的组间差异。

三、统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，均数比较采用t检验，比较高AMH 组和低AMH 组、高雄激素组和非高雄激素组内分泌代谢指标差异，采用多重线性回归法分析AMH 水平与内分泌代谢指标间的关系。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、高AMH 组与低AMH 组内分泌代谢指标比较

210 例 PCOS 患 者 AMH 值 为3.17 ～27.19ng／ml，平均为（10.22±5.25）ng／ml。根据AMH 水平分组：高AMH 组，AMH≥10ng／ml，86例；低AMH 组，AMH＜10ng／ml，124 例。高AMH 组 平 均AMH 为（15.17±4.59）ng／ml，低AMH 组平均AMH 为（6.78±1.84）ng／ml。

两组患者年龄无统计学差异（P＞0.05）。高AMH 组BMI、空腹胰岛素、HOMA-IR 均显著低于低AMH 组（P＜0.05）；高AMH 组LH、总睾酮高于低AMH 组，但无统计学差异（P＞0.05）（表1）。

二、高雄组与非高雄组AMH、内分泌代谢指标比较

根据患者是否有高雄激素临床表现（改良FG评分＞6分，严重多毛或痤疮）或高雄激素血症（按本院参考值，血清总睾酮≥1.98nmol／L）分为高雄组（58例）和非高雄组（152例）。

两组患者年龄无统计学差异（P＞0.05）。高雄组AMH 为（11.71±5.86）ng／ml，非 高 雄 组 为（9.64±4.91）ng／ml，高雄组显著高于非高雄组（P＜0.05）；高雄组LH／FSH、胆固醇、低密度脂蛋白显著高于非高雄组（P＜0.05）；高雄组胰岛素水平、HOMA-IR 虽高于非高雄组，但无统计学差异（P＞0.05）（表2）。

三、影响AMH 的因素的多元线性回归分析

以AMH 为因变量，上述内分泌代谢指标为自变量进行逐步多元线性回归分析，结果只有睾酮和BMI进入方程，表明睾酮和BMI是AMH 的影响因素，AMH 与睾酮正相关（β＝0.281，P＜0.05），与BMI负相关（β＝-0.264，P＜0.05）（表3）。

表1 不同AMH 水平组内分泌代谢比较（±s）

表1 不同AMH 水平组内分泌代谢比较（±s）

注：与低AMH 组比较，＊P＜0.05

组别 例数 年龄（岁）AMH（ng／ml）BMI（kg／m2） （U／L） LH／FSH T（nmol／L）LH高AMH 组 86 26.20±2.89 15.17±4.59＊ 23.08±4.34＊8.01±4.05 1.74±0.79 1.72±0.58低AMH 组 124 25.85±3.03 6.78±1.84 24.73±5.02 7.15±4.42 1.60±0.90 1.64±0.59组别 例数 空腹血糖（mmol／L）空腹胰岛素（pmol／L） HOMA-IR 胆固醇（mmol／L）甘油三脂（mmol／L）低密度脂蛋白（mmol／L）高AMH 组 86 5.18±0.47 73.81±42.62＊ 2.51±1.64＊4.64±1.33 1.44±0.90 2.82±1.05低AMH 组 124 5.26±0.61 93.26±57.64 3.23±2.20 4.45±0.81 1.54±1.02 2.70±0.76

表2 高雄组与非高雄组AMH 水平及内分泌代谢比较（±s）

表2 高雄组与非高雄组AMH 水平及内分泌代谢比较（±s）

注：与非高雄组比较，＊P＜0.05

组别 例数 年龄（岁）AMH（ng／ml）BMI（kg／m2） （U／L） LH／FSH T（nmol／L）LH高雄组 58 25.53±2.07 11.71±5.86＊ 24.39±5.09 8.27±4.18 1.94±0.93＊ 2.41±0.45＊非高雄组 152 26.17±3.24 9.64±4.91 23.93±4.72 7.21±4.29 1.54±0.80 1.39±0.33组别 例数 空腹血糖（mmol／L）空腹胰岛素（pmol／L） HORM-IR 胆固醇（mmol／L）甘油三脂（mmol／L）低密度脂蛋白（mmol／L）高雄组 58 5.34±0.54 93.48±59.11 3.32±2.27 4.94±1.38＊ 1.65±0.98 3.06±1.22＊非高雄组 152 5.19±0.56 83.52±51.00 2.85±1.94 4.36±0.83 1.45±0.98 2.63±0.68

表3 AMH 影响因素的多重线性回归分析

讨 论

PCOS患者AMH 显著升高，一方面因其小窦卵泡（2～5 mm）数目增加，此阶段的卵泡中AMH的表达最高，另一方面无排卵的PCOS颗粒细胞产生AMH 高于正常对照组的75倍［2］，提示PCOS颗粒细胞合成分泌AMH 的能力增强。AMH 是评判卵巢功能的可靠指标，文献报道AMH 可反映PCOS严 重 程 度［5］，预 测ART 周 期 的OHSS 发生［6］，并 可 评 估PCOS 患 者 相 关 治 疗 的 有 效 性［7］。至于PCOS患者增高的AMH 与哪些内分泌代谢因素相关、AMH 水平能否预测PCOS表型，近期很多学者作了相关研究，结果不尽相同。

据报道30%～70%PCOS患者肥胖［8］，肥胖是否与AMH 相关，目前观点不一。Chen等［9］的研究表明PCOS患者AMH 与BMI负相关，分析其原因为肥胖和胰岛素抵抗（IR）对卵巢颗粒细胞功能有负面影响。此外肥胖与卵巢功能紊乱有关［10］，使卵巢储备降低，且肥胖影响AMH 代谢。正常体重PCOS患者比超重和肥胖患者AMH 及LH 显著升高，血糖、HOMA-IR 显著低于肥胖患者［5］。而超重和肥胖PCOS患者减肥药物治疗，控制饮食及锻炼24周后体重减轻，并改善高雄表现和胰岛素敏感性，使AMH 增加［10］，进一步证实AMH 与BMI负相 关关 系。Hwang 等［11］以AMH 水 平 分3 组，低AMH 的1组BMI高于高AMH 的2组及3组，肥胖组AMH 水平低。而有学者的研究显示PCOS患者AMH 与BMI不 相 关［12-13］，Li等［14］研 究131例PCOS患者，显示非高雄PCOS者AMH 与BMI正相关，该组BMI高于高雄组。本研究中，高AMH组的BMI显著低于低AMH 组，且多元线性回归分析显示BMI进入方程，AMH 与BMI呈负相关，与Hwang等［11］的报道一致，肥胖使PCOS患者AMH降低。与Li等［14］的研究不同的是本研究显示非高雄组BMI低于高雄组，尽管差异未达统计学意义，采用多元回归分析控制其它因素的影响后，研究对象为全部PCOS患者，AMH 与BMI负相关。

PCOS患者代谢紊乱包括胰岛素抵抗和高胰岛素血症，文献报道三分之一的PCOS患者有胰岛素抵抗［15］。Chen 等［9］研 究PCOS 患 者，显 示AMH与HOMA-IR 负相关。目前AMH 和IR 相关的作用机制仍不清楚。体外研究显示，向无排卵的PCOS患者黄素化的颗粒细胞加入胰岛素，可刺激类固醇产生但使葡萄糖摄入和代谢受损［16］，这可解释IR 虽促使雄激素升高，AMH 与雄激素正相关，但却与IR 负相关［17］。亦有学者认为颗粒细胞氧化损伤和血管可能损伤导致颗粒细胞功能低下，可能是IR 患 者AMH 降 低 的 原 因［18］。Caglar等［17］研究瘦型PCOS 患者，尽管差异未达统计学意义，AMH 与HOMA-IR 呈某种程度的负相关。本研究中，高AMH 组空腹胰岛素和HOMA-IR 显著低于低AMH 组，表明胰岛素抵抗使AMH 降低，与上述研究一致。

雄激素过度分泌是PCOS典型特征之一，研究表明AMH 与雄激素呈正相关［4，12-13，19］，高雄激素血症的PCOS 患者AMH 水平高于雄激素正常者［5，20］。雄激素促进卵泡募集，导致窦状卵泡数目的增多，但抑制优势卵泡的形成，使小窦状卵泡发育停滞，优势卵泡选择障碍，导致卵巢呈多囊样改变［21］，由此产生过多的AMH；另一方面PCOS患者过多的AMH 抑制了FSH 诱导的芳香化酶活性，致使雄激素向雌激素转化受阻，造成底物堆积，从而导致卵泡局部高雄激素环境，形成恶性循环，但高雄激素与AMH 升高的因果关系并不明确。据研究，高雄或排卵障碍的患者AMH 水平可预测PCOS 诊断，有学者提议AMH 可作为PCOS患者诊断标准之 一［3，22］。本 研 究 高 雄 组AMH 显 著 高 于 非 高 雄组，分别为（11.71±5.86）ng／ml和（9.64±4.91）ng／ml，且多元线性回归分析显示睾酮是影响AMH的因素，AMH 与睾酮正相关。此结果与前述报道一致，雄激素升高促进AMH 的过度分泌。有学者对PCOS患者采用达英-35治疗3个月后，患者血清AMH 水平明显降低，达英-35 抑制雄激素从而使AMH 降低［23］。值得注意的是，本研究以AMH 水平分组时，两组睾酮水平分别为1.72±0.58nmol／L和1.64±0.59nmol／L，组间无统计学差异；而按高雄分组时，两组睾酮水平差异大（2.41±0.45nmol／L vs.1.39±0.33nmol／L），且AMH 水平有统计学差异。分析可能的原因为两种分组的病例数不同，本研究高雄组病例仅58例，非高雄组152例，以至比较睾酮水平时出现不同的结果。

高雄组PCOS 患者除睾酮水平升高外，LH 显著升 高［20］，PCOS 患 者 卵 泡 液 中LH 和LH／FSH比值的异常升高促进卵泡膜细胞以及间质细胞合成过多的雄激素［24］，因而PCOS 患者LH／FSH 比值与睾酮正相关［25］。高雄激素进一步导致颗粒细胞产生过多AMH，因此LH 可能对雄激素刺激颗粒细胞产生AMH 发挥协同作用。高胰岛素血症是造成高雄激素的另一因素。高胰岛素血症和胰岛素抵抗可放大LH 对卵巢的刺激作用使卵泡膜细胞产生更多的雄激素产物［26］，另一方面抑制性激素结合球蛋白的生成，导致其水平降低、雄激素升高。据研究雄激素与空腹胰岛素、HOMA-IR、LH 正相关［27］。有IR 的PCOS患者经6个月二甲双胍治疗后，胰岛素下降的同时睾酮水平亦显著下降［28］。本研究结果显示与非高雄组相比，高雄组LH、空腹胰岛素、HOMA-IR 升高，尽管未达统计学意义，但LH／FSH 显著高于非高雄组（P＜0.05）。与前述研究相同，PCOS患者过高的LH 和胰岛素致使雄激素分泌过多，雄激素水平增高。以上表明PCOS患者高雄激素增加胰岛素抵抗的风险。

本研究中高雄组总胆固醇和低密度脂蛋白均显著高于非高雄组，提示PCOS患者脂代谢紊乱与雄激素过度分泌有关［29］。研究表明总胆固醇及低密度脂蛋白与游离睾酮等呈正相关［13］，高雄激素型PCOS患者低密度脂蛋白高，而非高雄患者总胆固醇、低密度脂蛋白及HOMA-IR 低，雄激素过高是胰岛素抵抗和其它代谢异常的关键因素［30］。同样，Tehrani等［31］的研究也显示高雄激素PCOS患者脂质代谢和糖代谢异常的可能性大于雄激素正常者。

综上所述，PCOS 患者BMI、空腹胰岛素和HOMA-IR 升高导致AMH 水平降低，而高雄激素型患者AMH 及LH／FSH 显著升高，并增加脂质代谢异常的风险。PCOS患者AMH 与雄激素的因果关系不明确，能否通过药物治疗降低雄激素，以期降低患者过高的AMH，改善代谢紊乱，促进卵泡正常发育，需要进一步研究。

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