急性ST 段抬高心肌梗死患者半量瑞替普酶溶栓后行易化经皮冠状动脉介入治疗的疗效评价

张守文 王彩虹 王洁 潘金 庄萍 邵明凤 张秋林 马波江 李新华

2013 年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会(ACCF/AHA)急性ST 段抬高心肌梗死治疗(STEMI)指南中指出，除了合并心原性休克、急性重症心力衰竭患者以及溶栓失败患者需紧急行转运介入检查/治疗外，同样建议血流动力学稳定及临床溶栓成功的患者早期行冠状动脉造影检查［1］。且该指南和2012 版欧洲心脏病学会(ESC)急性STEMI指南都建议转运介入检查、治疗最好在溶栓后3 ～24 h 进行［1-2］。国内有研究用半量阿替普酶(rt-PA)溶栓后行早期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，结果提示溶栓后早期PCI 的有效性和安全性得到提高［3-4］。相比于rt-PA，瑞替普酶(r-PA)溶栓治疗可以采用弹丸式静脉注射给药，更适合院前应用，且r-PA 静脉推注的疗效显著优于加速型rt-PA 静脉滴注，尤其60 min 内再通率高;但半衰期较rt-PA 长，有可能增加溶栓后介入治疗出血风险［5］。因此，采用半量r-PA 溶栓后行易化PCI 的疗效和安全性值得探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.1.1 纳入标准 选择2011 年1 月至2013 年9 月收治或转入的STEMI 患者共135 例，要求从症状发作至溶栓或球囊扩张时间均在12 h 内。入选患者随机分为易化PCI 组(半量瑞替普酶溶栓成功且有意愿行PCI 的患者，65 例)和直接PCI 组(70 例)。

1.1.2 排除标准 (1)年龄＞75 岁。(2)有溶栓禁忌证患者。(3)对扩容和血管加压剂无反应的心原性休克患者。(4)有恶性心律失常(高危室性早搏、室性心动过速、心室扑动、心室颤动、Ⅱ度/Ⅲ度/高度房室传导阻滞、严重窦性心动过缓＜50 次/min、窦房阻滞及窦性停搏等)。(5)相同部位的再发心肌梗死患者。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 所有患者就诊后均立即给予阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg 嚼服;之后阿司匹林100 mg，每日1 次;氯吡格雷75 mg，每日1 次;根据病情给予硝酸酯类、β 阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂等药物。两组患者均不常规给予血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂。经冠状动脉造影发现血栓负荷较重患者，先给予替罗非班(欣维宁，武汉远大)负荷量静脉推注10 μg/kg，再给予0.15 μg/(kg·min)维持24 ～48 h。

1.2.2 易化PCI 组 预入选患者院前均先静脉推注肝素60 IU/kg，最大量不超过4000 IU。此后通过单独静脉通路给予瑞替普酶(山东阿华生物药业有限公司)18 mg，于3 min 内静脉推注完毕。筛选出溶栓再灌注成功且有意愿行PCI 的患者，签署知情同意书。于3 ～24 h 内行冠状动脉造影术，以TIMI 血流分级法评估首次造影时梗死相关血管(IRA)血流情况，对于IRA 残余狭窄≥70%患者接受PCI。

1.2.3 直接PCI 组 患者均先常规给予3000 IU肝素，经造影证实需要进一步行PCI 的患者再补足至100 IU/kg。所有患者均行冠状动脉造影，评估IRA 血流情况，如果IRA 闭塞(TIMI 血流分级0 或Ⅰ级)、开通但血流缓慢(TIMI 血流分级Ⅱ级)或开通IRA 血流正常(TIMI 血流分级Ⅲ级)但仍有≥70%狭窄，则立即行PCI。

1.2.4 收集资料 入院后收集患者年龄、性别、病史、发病时间、梗死部位、入院时肌钙蛋白T(cTnT)值等相关资料。

1.3 随访

(1)心电图检查:于发病后30 d、6 个月、12 个月内随访时常规行标准12 导联心电图，必要时做18 导联心电图。(2)心脏超声:两组患者均于随访时行心脏超声检查，应用Simpson's 方法测量左心室射血分数(LVEF)，同时测量左心室舒张末期内径(LVEDd)。

1.4 研究终点

研究终点为主要不良心血管事件(MACE)，包括心原性死亡、缺血复发及再发心肌梗死、心原性休克、新发心力衰竭(Killip 分级Ⅲ～Ⅳ级)或心力衰竭恶化、再次行PCI、转为行急诊冠状动脉旁路移植术、卒中、TIMI 大出血等。

1.5 统计学分析

应用SPSS 17.0 软件进行数据处理。计量资料以 珋x±s 表示，采用t 检验;计数资料用率表示，采用χ2检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

两组患者平均发病年龄、发病时间、入院时cTnT、LVEDd、LVEF、冠状动脉Gensini 评分等比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05，表1)。

2.2 PCI 术中及随访情况

两组患者在冠状动脉再通率、ST 段回落程度、住院时间、术后30 d、3 个月、6 个月及12 个月的LVEDd 及LVEF 比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05，表2)。

2.3 主要不良心血管事件

易化PCI 组出现冠状动脉无复流1 例(1.5%)，12 个月随访期内死亡3 例(4.6%)，其中1 例死于心力衰竭，2 例死于尖端扭转型室性心动过速和心室颤动;直接PCI 组出现冠状动脉无复流后死亡2 例(2.9%)，12 个月随访期内死亡共4 例(5.7%)，其中2 例死于电机械分离和心室颤动，1 例死于心力衰竭，1 例死于卒中。两组患者MACE 发生率比较，差异无统计学意义(P ＞0.05，表3)。两组患者无MACE 的Kaplan-Meier 生存曲线见图1(χ2=0.285，P=0.516)。

表1 两组患者基线资料比较

表2 两组患者PCI 术中及随访情况

表3 两组患者12 个月随访期主要不良心血管事件情况［例(%)］

图1 随访期间两组患者无主要不良心血管事件生存分析

3 讨论

对于STEMI，各种指南均未能涵盖救治的方方面面，对很多临床实际或争议问题并未给出明确建议。如何面对指南与临床实际的差距，如何优化临床决策，需在临床实践中进一步探索。对于STEMI患者，选择溶栓还是直接PCI，取决于以下条件:发病时间，转运的延迟时间，患者本身风险因素、年龄、梗死部位与就诊时间，此外经济因素也不可忽视。多项指南提出，对于发病时间＜12 h 的STEMI 患者，在首次医疗接触(FMC)-球囊扩张时间＜120 min 且术者经验丰富的情况下，首选直接PCI［1-2］。一项随机对照试验的post-hoc 分析显示，随着转运时间的延迟，直接PCI 相比于溶栓治疗的优势逐渐减少，延迟超过120 min 两者预后相当［7］。在交通不便，且医疗技术相对落后地区，不能开展直接PCI，导致STEMI 患者丧失最佳治疗时机。一项调查显示，尽管65.5% STEMI 患者接受直接PCI，但就诊-球囊扩张平均时间为132 min，仅有19% ～22%患者FMC ＜90 min［8-9］。提示寻找新的可降低死亡率的治疗手段是有必要的。

大量临床研究与实践证实，单纯药物治疗或PCI 干预无论多完美，临床获益仍然有限，将药物治疗与介入干预合二为一的治疗策略或许是未来冠心病救治的趋势。CAPTIM 研究［10］和REACT 研究［11］结果表明，溶栓后主动PCI 的有效性与安全性，促进临床上进一步应用易化PCI。相比于补救性PCI，易化PCI 是有计划地使用全量或减量的溶栓药物和(或)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂，尽快行PCI 的方法。不过早期的试验结果大多提示易化PCI 获益有限甚至增加死亡率和出血风险。ASSENT-4 研究［12］表明，易化PCI 可提高患者犯罪血管TIMI 血流分级，这一效应并未改变梗死面积和死亡率等预后相关因素，反而造成严重负面效应。近期发表的多项随机试验表明，在溶栓后一定时间内行PCI，不仅可以避开高纤溶活性期以降低出血风险，还能避免早期血小板活性增强以减少缺血事件发生，同时也能提供更充足的时间将患者由无直接PCI 条件的医院转运至PCI 急救中心［13-15］。各项研究中溶栓至PCI 的时间均在24 h 内，在不同时间行早期PCI的缺血事件发生率差异无统计学意义［13-15］。TRANSFER-AMI 研究［15］和CARESS-in-AMI 试验［16］结果表明溶栓后介入治疗策略的有效性。2013 年ACCF/AHA STEMI 指南［1］和2012 版ESC STEMI 指南［2］都对此提出了指导意见。本研究对应用瑞替普酶溶栓后易化PCI 与直接PCI 的疗效和临床事件进行对比分析，结果发现，两组患者在冠状动脉再通、30 d 的LVEDd 及LVEF 和住院时间等方面比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05);两组患者在术后30 d 内的心原性死亡、再发心肌梗死、缺血复发、新发心力衰竭或心力衰竭恶化、TIMI 出血发生率等比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05);但易化PCI组出现TIMI 大出血1 例，有出血风险增加的趋向;而直接PCI 组出现冠状动脉无复流后死亡2 例，溶栓后易化PCI 组出现无复流1 例，可能与样本量偏少有关。

本研究显示，应用瑞替普酶对STEMI 患者行溶栓后易化PCI 是有效和安全的;同时表明，在拥有直接PCI 条件的医院采取溶栓后易化PCI 不是必要的，因其在理论上增加了医疗费用和出血风险;而在无直接PCI 条件的医院，从患者角度，易化PCI 是可以选择的，充分发挥国内不同层次医疗机构的最大能力，更加合理实用的方法之一。由于本研究样本量偏小，观察时间短，还需要进一步整理病例，延长随访时间进行研究，有待大规模、多中心临床试验进一步证实。

［1］ O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al，2013 ACCF/AHA guidelines for the management of ST-elevation myocardial infarction:a report of the American college of cadiology foundation/American heart association task force on practice guidelines.J Am Coll Cardiol，2013，61:78-140.

［2］ Steg PG，James SK，Atar D，et al，ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation.Eur Heart J，2012，33:2569-2619.

［3］ Shen LH，Wan F，Shen L，et al.Pharmacoinvasive therapy for ST elevation myocardial infarction in China:a pilot study. J Thromb Thrombolysis，2012，33:101-108.

［4］ 万方，张拓，沈玲红，等.急性ST 段抬高心肌梗死溶栓后早期介入治疗与直接介入治疗的对比研究.中国介入心脏病学杂志，2013，21:3-7.

［5］ 瑞替普酶(派通欣)Ⅱ期临床试验协作组. 注射用瑞替普酶(派通欣)治疗急性心肌梗死有效性及安全性临床研究.中国心血管病研究杂志，2004，2:171-174.

［6］ 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.急性ST 段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:675-690.

［7］ 陈明，郑博. 2013 美国ST 段抬高心肌梗死指南解读. 中国医学前沿杂志(电子版)，2013，2:47-50.

［8］ 刘书山，胡大一，杨进刚，等. 节假日对ST 段抬高心肌梗死院内再灌注延迟的影响.中国介入心脏病学杂志，2008，16:91-94.

［9］ Zhang SY，Hu DY，Sun YH，et al. Current management of patients with ST elevation myocardial infarction in metropolitan Beijing，China.Clin Invest Med，2008，31:189-197.

［10］ Steg PG，Bonnefoy E，Charbaud S，et al. Impact of time to treatment on mortality after prehospital fibrinolysis or primary angioplasty:data from the CAPTIM randomized clinical trial.Circulation，2003，108:2851-2856.

［11］ Carver A，Rafelt S，Gershlick AH，et al.Longer-term follow-up of patients recruited to the REACT (Rescue Angioplasty Versus Conservative Treatment or Repeat Thrombolysis)trial. J Am Coll Cardiol，2009，54:118-126.

［12］ ASSENT-4 PCI Investigators. Primary versus tenecteplasefacilitated percutaneous coronary intervention in patients with STsegment elevation acute myocardial infarction(ASSENT-4 PCI):randomized trial.Lancet，2006，367:569-578.

［13］ Collet JP，Montalescot G，Le May M，et al. Percutaneous coronary intervention after fibrinolysis:amultiple meta-analyses approach according to the type of strategy. J Am Coll Cardiol，2006，48:1326-1335.

［14］ Borgia F，Goodman SG，Halvorsen S，et al. Early routine percutanious coronary intervention after fibrinolysis vs. standard therapy in ST-segment elevation myocardial infarction:a metaanalysis. Eur Heart J，2010，31:2156-2169.

［15］ Cantor WJ，Fitchett D，Borgundyaag B，et al. Routine early angioplasty after fibrinolysis for acute myocardial infarction. N Engl J Med，2009，360:2705-2718.

［16］ Di Mario C，Dudek D，Piscione F，et al. Immediate angioplasty versus standard therapy with rescue angioplasty after thrombolysis in the Combined Abciximab REteplase Stent Study in Acute Myocardial Infarction (CARESS-in-AMI):an open，prospective，randomised，multicentre trial. Lancet，2008，371:559-568.