妊娠期甲状腺功能异常临床用药的选择

北京大学第一医院内分泌科 张杨 高莹

高莹 医学博士，北京大学第一医院内分泌科工作，副主任医师，副教授，硕士研究生导师。中华医学会内分泌学分会第九届青年委员会委员，甲状腺学组及基础内分泌学组成员。研究方向为自身免疫性甲状腺疾病，先后获得国家及北京市自然基金资助4项，已发表中英文论文30余篇。参与的研究项目获得中华医学科技奖三等奖及教育部高等学校科学研究优秀成果奖(科学技术)自然科学奖一等奖，并入选了北京大学医学部“青年学者”奖励计划，北京市“科技新星”及教育部“新世纪人才计划”。

妊娠期甲状腺疾病是近十年来内分泌学界和围产医学界研究的热点领域之一。2012年中华医学会内分泌学分会和中华医学会围产医学分会决定联合编撰中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》(本文中简称指南)，为广大临床医师筛查妊娠期甲状腺疾病患者，并给予合理化治疗提供了重要的临床实践依据。但是，正像指南中指出的那样，由于国内的研究资料有限，特别是缺乏大样本随机对照试验的研究证据，所以指南中推荐的许多观点仍需要更多、更有力的循证医学的证据予以支持和完善。在应用妊娠期甲状腺特异参考范围诊断妊娠甲状腺疾病后，基于妊娠期的特殊情况，是否需要用药治疗、选用何种药物，常常是困扰临床医师的问题。本文就此方面进行简要介绍。

妊娠期甲状腺功能异常的临床现状及对母婴的影响

妊娠期甲状腺功能异常可分为妊娠期甲状腺毒症(妊娠甲亢综合征、妊娠合并甲状腺功能亢进症)、妊娠期甲状腺功能减退症(包括甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退)以及低甲状腺素血症。中华医学会内分泌学分会完成的《中国十城市甲状腺疾病和碘营养状况调查》显示，育龄妇女的临床甲状腺功能减退症(简称甲减)、亚临床甲状腺功能减退症(简称亚甲减)的患病率分别为0.77%和5.32%[1]。中国医科大学附属第一医院单忠艳等[2]人对汉族碘适量地区正常妊娠20周之前妇女(n=4800)进行血清促甲状腺素(thyroid stim u lating ho rm one，TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)的检测，按照妊娠期特异性甲状腺功能参考范围，诊断甲减、亚甲减、低T4血症的患病率分别为0.56%、5.44%、2.15%，TPOAb阳性率为9.17%。而我国指南也指出妊娠期甲状腺毒症的患病率为1%，其中临床甲状腺功能亢进症(简称甲亢)占0.4%，亚临床甲状腺功能亢进(简称亚甲亢)占0.6%[3]。由此可见，妊娠期甲状腺疾病并不少见，而大量研究表明，妊娠期甲状腺功能异常会增加不良妊娠结局及后代神经智力发育损害的风险，故需要引起临床医师的高度重视。

孕期常见的甲状腺功能异常及其用药选择

1. 妊娠期甲状腺功能减退症

妊娠期甲状腺功能减退症包括亚甲减和甲减。综合近年欧洲及美国的流行病学调查[4-6]的结果，妊娠妇女甲减的患病率约0.5%～2.5%，亚甲减的患病率为4.6%～11.8%。按照指南，妊娠期甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期参考值上限(97.5th)，血清FT4<妊娠期参考值下限(2.5th)；如果血清TSH>10m IU/L，无论FT4是否降低，均按照临床甲减处理；妊娠期亚甲减的诊断标准是：血清TSH>妊娠期特异参考值的上限(97.5th)，血清FT4在参考值范围之内(2.5th～97.5th)。因此，无论亚甲减和甲减均涉及妊娠期甲状腺功能特异参考范围的建立。

指南中明确指出，诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠期(T1、T2、T3)特异的血清甲状腺功能指标参考值，或者采取美国临床生化研究院(National Academ y o f Clinical Biochem istry，NACB)推荐的方法，参考值范围是2.5th～97.5th[7]。基于各医院的情况，大多数医院目前均采用的是美国甲状腺学会(Am erican thyroid association，ATA)的标准，即单胎孕妇TSH水平于T1期0.1～2.5m IU/L、T2期0.2～3.0m IU/L、T3期0.3～3.0 m IU/L。但ATA 标准中T1期TSH范围的确定主要采用的研究队列多为妊娠9～12周的孕妇，并不包含早早孕期人群[8]。而中国医科大学单忠艳教授[9]的课题组在SHEP研究中，发现血清TSH的第50百分位数从早孕期第7周开始较前显著降低，早孕4～6周与非妊娠妇女比较无差异。血清FT4的第50百分位数在T1期则无明显改变。提示T1期TSH参考范围的制定可能需要进行孕周划分，即以孕7周为界，孕7周之前的参考值可参照非妊娠妇女的参考范围。

近年来，我国各地其他学者报告的妊娠妇女甲状腺功能参考值，其血清TSH值显著高于ATA的标准[10-12]。而Korevaar等[13]报道荷兰、摩洛哥、土耳其女性妊娠早期TSH参考值范围分别为0.12～4.72 m IU/L、0.01～3.99m IU/L和0.04～4.50m IU/L，均高于ATA标准，提示不同种族会影响妊娠妇女TSH的参考值范围。有文献报道，应用不同公司的试剂盒，亦会造成建立的妊娠特异参考范围在数值上略有不同[10,14]。因此，指南中提倡建立各地区、各医院特异的妊娠参考范围。但由于各地区条件所限，故目前大多数医院多采用ATA的指南标准来界定妊娠女性甲状腺功能状态。SHEP研究[9]同时也显示，参照ATA指南标准，入选人群(妊娠<12周妇女)亚甲减的患病率将高达27.8%。而采取本地区特异的参考值，亚甲减的患病率是4.0%。依据ATA指南诊断亚甲减的孕妇中，只有30.0%和20.3%的人在妊娠20周和30周时检测血清TSH大于3.0m IU/L。因此，应用ATA标准来判断我国妊娠女性的甲状腺功能状态可能造成过度诊断和相应的过度治疗。

妊娠期甲减对母婴的影响已被大家所熟知和认可，而妊娠期亦会增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。已有随机对照试验(random ized controlled trial，RCT)证实对TPOAb阳性，TSH>2.5 m IU/L[15]和TSH<4.2m IU/L[16]的妊娠妇女于T1期予左旋甲状腺素(levothyroxine，L-T4)干预，均观察到妊娠不良结局减少。需要注意，后一研究中[16](TSH<4.2 m IU/L) 的部分妊娠妇女，若按目前TSH<2.5m IU/L的标准可能被诊断为临床甲减，故该研究可提示部分TPOAb阳性的亚甲减妊娠妇女经L-T4干预有获益的可能。因此，目前指南对于TPOAb阳性的亚甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗，推荐级别B(即推荐，有很好证据，能够改善健康结局，利大于弊)。2014年滕卫平等[11]的一项前瞻性队列观察研究提示，TPOAb阴性的妊娠妇女的流产风险高于健康对照组(7.1% vs 2.2%，OR 3.4，P=0.002)，即TPOAb阴性的亚甲减也可导致不良妊娠结局。干预妊娠亚甲减是否有利于后代神经智力的发育呢？近期英国和意大利的结果[17]显示，对390例亚甲减或低FT4血症(未测TPOAb)的妊娠妇女在平均12周3天时启动L-T4(150�g/d)干预，目标TSH为0.1～1m IU/L，测定她们出生后代3岁时的智商，与未干预组比较没有显著差异。但有研究者分析，该研究采取干预的时间为妊娠12周，错过了胎儿神经发育的关键时段，仅能说明T2期L-T4补充治疗对胎儿神经发育无益处；且该研究入组的孕妇亚甲减程度较轻也可能与阴性结果有关。基于目前对TPOAb阴性的亚甲减患者，予L-T4干预对妊娠结局和后代获益的循证医学证据不足，故指南推荐对于TPOAb阴性的亚甲减妊娠妇女既不予反对，也不予推荐L-T4治疗。此类人群治疗策略的制定尚需更多符合伦理的前瞻性随机对照研究来支持。

无论临床甲减或亚甲减，在治疗中均首选应用L-T4。不建议使用三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine，T3)和干甲状腺片治疗。妊娠甲减的完全替代剂量可以达到2.0～2.4g/(kg·d)，超过非妊娠甲减的完全替代量。L-T4起始剂量为50～100g/d，根据患者的耐受程度增加剂量，尽快达标。合并心脏疾病者需要缓慢增加剂量。对于严重甲减的患者，在开始治疗的数天内给予两倍替代剂量，使甲状腺外的T4池尽快恢复正常。正在治疗中的甲减妇女妊娠后L-T4剂量需要增加大约30%～50%，依据甲减病因的不同，增加剂量也有差异[18]。美国的一项前瞻性随机研究[19]支持妊娠后L-T4剂量增加29%，即每周额外增加2日的L-T4剂量，亦可每日L-T4剂量增加25%～30%[8]。指南推荐妊娠期初次加用L-T4时起始剂量可根据TSH升高程度选择，TSH>妊娠特异参考值上限，L-T4的起始剂量50g/d；TSH>8m IU/L，L-T4的起始剂量75g/d；TSH>10m IU/L，L-T4的起始剂量100g/d。血清TSH治疗目标是：T1期0.1～2.5m IU/L，T2期0.2～3.0m IU/L，T3期0.3～3.0m IU/L[3]。美国内分泌医师学会(Am erican association of clinical endocrinologists，AACE)的TSH范围T3期是<3.5m IU/L[20]。妊娠前即应用L-T4治疗的甲减妇女，专家建议在决定妊娠时即增加L-T4用量，需要将TSH控制在<2.5m IU/L，但更理想的目标是达到TSH 0.1～1.5 m IU/L[3]，但近年也有一些专家，建议使其妊娠前即达到TSH<1.0m IU/L[21]。

需注意的是，L-T4吸收受很多因素的影响。2012年ATA和AACE联合发布的成人甲减的诊治指南推荐，理想服药方法是餐前服用，与其他药物的服用时间间隔4h以上，因为有些药物和食物会影响L-T4的吸收和代谢，尤其孕妇在妊娠期常常服用含有钙剂和铁剂的复合维生素。一项研究[22]提示距早餐30m in以内服用L-T4不如最后一餐4h后服用效果好。另一项研究[23]显示，在早餐前60m in服药优于最后一顿饭后2h内服用，而后者又比早餐前20m in服用效果更佳。但是，上述研究并未确定在早餐前60m in和在临睡前晚饭后4h空腹服药，哪一种效果更好。若晨起早孕反应重、呕吐严重的妊娠女性可试改为最后一餐4h后服用L-T4。

2. 低甲状腺素血症

低甲状腺素血症是指血清FT4水平低于妊娠期特异参考值的第10个(P10)或者第5个百分位点(P5)，血清TSH正常(妊娠期特异参考值的2.5th～97.5th)。单纯性低甲状腺素血症是指甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症。

母亲低甲状腺素血症与后代神经发育的关系目前仍存在争论。尽管已有研究证明T1期母亲血清FT4水平降低与胎儿神经发育减缓和后代交流能力不良有关[24,25]，亦有研究[26]提示单纯低甲状腺素血症与后代智商降低有关。但近期Craig[27]的研究则提示T2期孕妇低FT4血症与后代的认知语言行为能力无相关性。前述一项随机对照研究[17]妊娠早期筛查发现亚甲减或低FT4血症(该研究未测定TPOAb)的孕妇，于T2期给予L-T4干预，分析后代的认知功能与对照组(未干预)无统计学差异。但此干预性研究并不能否定T1期及早干预低FT4血症对后代神经发育的作用。到目前为止，关于单纯性低FT4血症的RCT研究甚少，所以对妊娠期单纯性低FT4血症的治疗尚缺乏循证医学证据。值得关注的是，FT4检测方法的分析误差及变异性也为是否干预增加了不确定性。因此，在2012年指南推荐单纯性低甲状腺素血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足，所以不常规推荐L-T4治疗，但证据级别为C级(不作为推荐，或不作为常规推荐，有证据能够改善健康结局，但是利弊接近均等)，仍需要更多循证医学证据以指导单纯性低甲状腺素血症的治疗策略。

3. 妊娠期甲状腺功能亢进症

Graves病(Graves' d isease，GD)为妊娠甲亢的主要病因，发病率为0.1%～1%[28]。血清TSH<0.1m IU/L，FT4>妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征(synd rom e of gestational hyperthyroidism，SGH)后，甲亢诊断可以成立。甲亢是严重影响妊娠的一类自身免疫性疾病，常可引起各类不良妊娠结局，如妊娠高血压、流产、早产、宫内发育不良及新生儿甲亢等。目前尚无妊娠期甲亢抗甲状腺药物(anti-thyroid d rug，ATDs)干预治疗的随机对照研究，但既往资料表明，在常用的ATDs中，甲巯咪唑(m ethim azole，MMI)、丙基硫氧嘧啶(propylthiouracide，PTU)和卡比马唑(carbim azo le，CBZ)控制妊娠期甲亢的疗效接近[29]。所有的ATDs都可透过胎盘，都存在类似风险，如致畸性、影响胎儿甲状腺发育及其功能、肝脏毒性等，故各类指南都推荐妊娠期间尽量使用低剂量的ATDs。对于妊娠期ATDs剂量的选择，无论中国指南还是美国指南都认为，妊娠期甲亢宜应用最低剂量ATDs，维持母亲血中甲状腺激素水平在正常高限或轻度甲亢水平为宜，不能将甲状腺素降至低于正常水平，以免影响胎儿高级神经中枢的发育。

目前，我国常用的ATDs为PTU和MM I。基于一些回顾性研究，权衡MM I的致畸性与PTU的肝毒性证据[30,31]，ATA、AACE及我国的指南均推荐，控制妊娠期甲亢，T1期优先选择PTU，MM I为二线选择。考虑到PTU的肝毒性，T2及T3期优先选择MM I。不推荐ATDs与L-T4联合用药。因为这样会增加ATDs的治疗剂量，导致胎儿甲减。然而此种方案仍存在较多争议之处。首先，因胎儿器官发育至妊娠中期仍未完成，故对于何时更换PTU为MM I有待进一步研究。2012年一项来自日本的研究[32]通过对GD育龄期妇女进行回顾性分析，对1426例MM I治疗、l578例PTU治疗和2065例妊娠早期未予药物治疗的GD孕妇进行比较，发现MM I治疗组的新生儿畸型率高达4.1%，显著高于PTU组和对照组(1.9%和2.1%，P=0.002)，而后两者并无差异，提示妊娠早期应用PTU后代畸型率较应用MM I显著降低，成为了指南推荐ATDs方案的有力证据之一。但2013年的丹麦国家调查[33]却提示孕期暴露于ATDs，不论是PTU、MM I或MM I转换为PTU的孕妇，胎儿畸型的发生率分别为8.0%、9.1%、10.1%，三者没有显著性差异，但均较未诊断过甲亢及仅于孕前应用过ATDs的孕妇的胎儿畸型率(5.7%和5.4%)显著升高(P<0.01)。即孕早期更换ATDs对胎儿畸型的发生率未见改善。Laurberg[34]综合分析近期多篇妊娠期甲亢用药的研究及病例报道后提出，妊娠6～10周(胚胎发育4～8周)为胎儿器官发育的关键时期，是对致畸物最敏感的时期，孕妇在妊娠6周前终止ATDs治疗(而非仅更换药物种类)才可能几乎完全消除其后代出现MM I或PTU相关出生缺陷的风险。作者还建议，育龄期甲亢女性一旦发现妊娠即应立刻评价其用药方案，若已应用ATDs 6～12个月，且目前甲状腺功能正常，则可在妊娠6～10周停用ATDs并监测甲状腺功能，尽量妊娠10周后再予干预；若必须应用ATDs，优先选用PTU，因其所致出生缺陷程度较轻。目前妊娠合并甲亢的ATDs治疗仍存在诸多争论，尚需进一步探讨。除了出生缺陷问题外，长久以来ATDs都被认为可导致胎儿甲减及甲状腺肿的发生，2012年的一项系统回顾研究[35]发现。妊娠合并甲亢孕妇使用PTU治疗者与使用MM I者相比，新生儿甲减的患病率并无差异。

治疗甲亢时，为缓解交感神经兴奋性增高及高代谢症状，临床医生多联合应用β受体阻断剂，而妊娠合并甲亢时则需要重新评估应用β受体阻断剂的利与弊。美国食品药物监督管理局(food and d rug adm inistration，FDA)将普萘洛尔列为妊娠和哺乳C类用药，即在动物研究中证实对胎儿有不良反应(致畸或使胚胎致死或其他)，但在妇女中无对照组或在妇女和动物中无可以利用的资料，药物仅在权衡对胎儿的利大于弊时方可使用。目前，相关文献以支持其使用的占多数。当孕妇或哺乳期妇女有快速心律失常表现且有应用β受体阻断剂指征时，可推荐使用普萘洛尔[36]。普萘洛尔20～40m g，每4～6h服用一次，可控制高代谢症状，根据临床症状的好转减少用量，大多数病例可于应用2～6周内停用[8]。大部分学者认为，该药在常规剂量下没有临床致畸性，从长期使用经验来看，其应用于妊娠期是相对安全的。普萘洛尔应尽量短期使用，如在ATDs起效之前的数周以及甲状腺危象时应用。其长期治疗与宫内生长限制、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，且避免长期使用[37]。

妊娠期间监测甲亢的控制指标首选血清FT4，控制的目标是使血清FT4接近或者轻度高于参考值的上限。GD甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐渐改善，因此妊娠中后期可以减少ATDs剂量，甚至在妊娠T3期有20%～30%的患者可以停用ATDs。对于GD甲亢或者既往有GD病史的孕妇，应当在妊娠24～28周测定血清促甲状腺素受体抗体(TSH recep tor antibody，TRAb)。此时的TRAb滴度对评估妊娠结局有帮助。TRAb高于参考值3倍以上提示需对胎儿密切随访，此时高滴度的TRAb是胎儿或新生儿甲亢、甲减、中枢性甲减的危险因素[3,8,28]。

妊娠期亚甲亢多不予治疗，前瞻性的研究均提示未治疗的妊娠亚甲亢与母体及胎儿的不良结局并不相关，这可能提示在某种程度上胎盘Ⅲ型脱碘酶灭活FT4可以保护胎儿不暴露于过量的FT4环境中[21]。

小 结

目前，关于甲状腺疾患对妊娠的影响是各国的研究热点。甲状腺功能状态和甲状腺自身免疫对母体(妊娠并发症、妊娠结局)和后代(后代智力、认知、行为能力)影响的各种信息都呈快速增长趋势。研究也从此前的回顾性、观察性研究逐步发展为前瞻性研究和随机对照研究，并加入了多种干预手段，为循证医学证据的积累打下了基础。但目前妊娠期间从甲状腺功能参考范围的确定到不同的甲状腺功能状态、甲状腺自身免疫因素究竟对母婴有何种影响，仍存在很多争论。

目前各国指南普遍认可的结论是：①妊娠期甲减对妊娠结局和后代存在不良影响，需按妊娠特异的甲状腺功能参考值尽早判定并及时予L-T4补充治疗；②妊娠甲亢对母婴均造成不利影响需予治疗，但妊娠期用药的选择需要重视ATDs的致畸性和肝毒性问题，目前推荐妊娠早期予PTU而妊娠中后期可换用MM I治疗，但随着丹麦研究的报道，此种方案是否最佳存在疑问；③妊娠期亚甲减(尤为TPOAb阴性的亚临床甲减)、低甲状腺素血症等方面可谓是灰色区域，已发表的研究显示，干预对妊娠结局、后代发育影响的结论并不一致。今后，仍需要更多设计严谨、高质量的临床研究来进一步揭示治疗妊娠期甲状腺功能异常是否可以部分甚至完全改善其对妊娠结局和/或后代的负面影响。

[1] 中华医学会内分泌学分会第九次全国内分泌学术大会[R]. 2010-9.

[2] 陈彦彦,单忠艳,滕卫平,等.妊娠前半期甲状腺功能减退症的临床流行病学调查[J].中华内分泌代谢杂志, 2008, 24(6): 597-601.

[3] 中华医学会内分泌学分会,中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(5): 354-371.

[4] Menendez E, Sanchez V, Avello N, et al. Universal screening o f thyroid dysfunction in p regnant wom en leaving in Oviedo, Spain[J]. Endocrino logia Y Nutricion, 2011, 58: 120-121.

[5] Stagnaro-Green A. Overt hyperthyroidism and hypothyroidism during p regnancy[J]. Clinical Obstetrics and Gynecology, 2011, 54: 478-487.

[6] Blatt AJ, Nakam oto JM, Kau fm an HW. National status o f testing for hypothyroidism during pregnancy and postpartum[J]. Journal of Clinical Endocrino logy and Metabolism, 2012, 97: 777-784.

[7] Baloch Z, Carayon P, Conte-Devo lx B, et al. Labo ratory m ed icine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and m onitoring o f thyroid disease[J]. Thyroid, 2003, 13: 3-126.

[8] Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines o f the Am erican Thyroid Association for the diagnosis and m anagem ent of thyroid disease during p regnancy and postpartum[J]. Thyroid, 2011, 21(10): 1081-1125.

[9] Li C, Shan Z, Mao J，et al. Assessm ent o f thyroid function during firsttrim ester pregnancy: what is the rational upper lim it of serum TSH during the first trim ester in Chinese p regnant wom en?[J]. Journal o f Clinical Endocrino logy and Metabolism, 2014, 99(1): 73-79.

[10] 罗军,韩密,范建霞,等.两种免疫试剂检测妊娠期甲状腺功能结果的比较[J].中华围产医学杂志, 2012,15(7): 404-410.

[11] Liu H, Shan Z, Li C, et al. Maternal subclinical hypothyroidism, thyroid autoimm unity, and the risk of m iscarriage: a p rospective cohort study[J]. Thyroid, 2014, 24(11): 1642-1649.

[12] 李佳,滕卫平,单忠艳,等.中国汉族碘适量地区妊娠月份特异性TSH和T4的正常参考范围[J].中华内分泌代谢杂志, 2008, 24(6): 605-608.

[13] Korevaar TI, Medici M, de Rijke YB, et al. Ethnic differences in m aternal thyroid param eters during p regnancy: the Generation R study[J]. Journal o f Clinical Endocrino logy and Metabo lism, 2013, 98(9): 3678-3686.

[14] Yan YQ, Dong ZL, Dong L, et al. Trim ester- and m ethod-specific reference in tervals for thyroid tests in pregnant Chinese wom en: m ethodology, eu thyroid definition and iodine status can in fluence the setting o f reference intervals[J]. Clinical Endocrino logy(Ox ford, Eng land), 2011, 74(2): 262-269.

[15] Neg ro R, Schw artz A, Gism ond i R, et al. Universal screening versus case finding for detection and treatm ent of thyroid horm onal dysfunction during p regnancy[J]. Journal of Clinical Endocrinology and Metabo lism, 2010, 95(4): 1699-1707.

[16] Neg ro R, Mangieri T, Coppo la L, et al. Levothyroxine treatm ent in thyroid peroxidase antibody-positive w om en undergoing assisted rep roduction technologies: a prospective study[J]. Hum an Rep roduction, 2005, 20(6): 1529-1533.

[17] Lazarus JH, Bestw ick JP, Channon S, et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function[J]. New England Journal of Medicine, 2012, 366: 493-501.

[18] Loh JA, Warto fsky L, Jonklaas J, et al. The m agnitude o f increased levothyroxine requirem ents in hypothyroid pregnant women depends upon the etiology o f the hypothyroidism[J]. Thyroid, 2009, 19(3): 269-275.

[19] Yassa L, Marqusee E, Faw cett R, et al. Thyroid horm one early ad justm ent in p regnancy(the THERAPY) trial[J]. Journal of Clinical Endocrino logy and Metabo lism, 2010, 95(7): 3234-3241.

[20] Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical p ractice guidelines for hypothyroidism in adu lts: cosponsored by the Am erican Association of Clinical Endocrinologists and the Am erican Thyroid Association[J]. Endocrine Practice, 2012, 18(6): 988-1028.

[21] Vila L, Velasco I, Gonzalez S, et al. Controversies in endocrino logy: On the need for universal thyroid screening in pregnant wom en[J]. European Journal o f Endocrino logy, 2013, 170(1): 17-30.

[22] Bo lk N, Visser TJ, Nijm an J, et al. Effects o f evening vs m o rning levothyroxine intake: a random ized doub le-b lind crossover trial[J]. Archives o f In ternal Med icne, 2010, 170: 1996-2003.

[23] Bach-Huynh TG, Nayak B, Loh J, et al. Tim ing o f levo thyroxine adm inistration affects serum thyrotropin concentration[J]. Journal o f Clinical Endocrino logy and Metabo lism, 2009, 94: 3905-3912.

[24] Ju lvez J, Alvarez-Ped rero l M, Rebag liato M, et al. Thyroxine levels during pregnancy in healthy women and early child neurodevelopm ent[J]. Ep idem io logy, 2013, 24: 150-157.

[25] Henrichs J, Bongers-Schokking JJ, Schenk JJ, et al. Maternal thyroid function during early p regnancy and cognitive functioning in early childhood: the generation R study[J]. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2010, 95(9): 4227-4234.

[26] Li Y, Shan Z, Teng W, et al. Abnorm alities of m aternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological developm ent of their children at 25-30 m onths[J]. Clinical Endocrino logy(Oxford, Eng land), 2010, 72(6): 825-829.

[27] Craig WY, Allan WC, Kloza EM, et al. M id-gestational m aternal free thyroxine concentration and offspring neurocognitive development at age tw o years[J]. Journal o f Clinical Endocrinology and Metabo lism, 2012, 97: 22-28.

[28] Patil-Sisodia K, Mestm an JH. Graves hyperthyroidism and p regnancy: a clinical update[J]. Endocrine Practice, 2010, 16: 118-129.

[29] 徐书杭,刘超.从不良反应谈妊娠期抗甲状腺药物的选择[J].中华内分泌代谢杂志, 2013, 29(8): 8a-1-3.

[30] Cassina M, Dona M, Di Gianantonio E, et al. Pharm aco logic treatm ent o f hyperthyroidism during p regnancy[J]. Birth Defects Res A Clin Mo l Terato l, 2012, 94(8): 612-619.

[31] Cooper DS, Rivkees SA. Putting p ropylthiouracil in perspective[J]. Journal of Clinical Endocrino logy and Metabolism, 2009, 94(6): 1881-1882.

[32] Yoshihara A, Noh J, Yamaguchi T, et al. Treatment of Graves' disease w ith antithyroid d rugs in the first trim ester of p regnancy and the p revalence o f congenital m alform ation[J]. Journal of Clinical Endocrino logy and Metabo lism, 2012, 97(7): 2396-2403.

[33] Andersen SL, Olsen J, Wu CS, et al. Birth defects after early p regnancy use of antithyroid drugs: a Danish nationw ide study[J]. Journal of Clinical Endocrino logy and Metabo lism, 2013, 98(11): 4373-4381.

[34] Laurberg P, Andersen SL. Therapy of endocrine disease: antithyroid drug use in early pregnancy and birth defects: tim e w indow s of relative safety and high risk?[J]. European Journal of Endocrino logy, 2014, 171(1): 13-20.

[35] Vissenberg R, van den Boogaard E, van Wely M, et a1.Treatm ent of thyroid disorders before conception and in early pregnancy: a systematic review[J]. Hum an Rep roduction Update, 2012, 18(4): 360-373.

[36] Tan HL, Lie KI. Treatm ent o f tachyarrhythm ias during p regnancy and lactation[J]. Eu ropean Heart Journal, 2001, 22(6): 458-464.

[37] 杨昱,刘超.普萘洛尔在甲状腺功能亢进症孕产妇中的应用[J].中华内分泌代谢杂志, 2010, 26(10): 907-909.