甲亢合并糖尿病的合理用药分析

第二军医大学附属长征医院内分泌科，第二军医大学甲状腺相关眼病诊治中心 夏晓玲 石勇铨

石勇铨 第二军医大学附属长征医院内分泌科主任，主任医师，教授，博士生导师。中华医学会糖尿病分会委员，中国医师协会内分泌学分会和胰腺病分会委员，上海市医学会内分泌学会副主任委员，上海市糖尿病康复协会副主任委员，解放军医学会内分泌学会委员。《中国内科年鉴》内分泌专业主编。从事内分泌代谢病基础和临床研究工作20余年，获得国家级和省部级基金资助项目共20项，发表文章100余篇，主编和参编专著10余部。

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是由于甲状腺分泌过多的甲状腺激素而引起的一系列高代谢症候群，主要由遗传和环境因素引起，其中最常见的病因是Graves病，其次为毒性多结节性甲状腺肿，自主高功能腺瘤或甲状腺炎引起者较少[1]。糖尿病是一种复杂性、异质性代谢紊乱性内分泌疾病，其病理生理为绝对或相对胰岛素分泌不足和胰岛素作用缺陷所引起的糖脂代谢紊乱，具体发病机制尚不明确，目前广泛认为由遗传和环境、饮食等因素共同引起，其中遗传因素在糖尿病的发病中起重要作用[1]。

甲亢合并糖尿病的临床现状

甲亢和糖尿病均是成人内分泌疾病中的常见类型[2]，甲亢合并糖尿病的患者在临床并不少见，两者可先后发病，亦可同时出现，是较为常见的多发性疾病，多与家族遗传、自身免疫系统障碍以及环境因素有关[3]。国外有文献报道[2]，甲亢在糖尿病人群中的发病率高于总人群发病率，其中高加索族1型糖尿病儿童患者中发病率为0.53%，成人2型糖尿病患者中发病率为4.4%；而我国尚无甲亢合并糖尿病患病率的流行病学数据。与单一糖尿病患者相比，伴甲亢的糖尿病患者具有年龄高、病程长等特点，并常伴甲状腺肿，其血糖水平升高常不明显，口服药物治疗比例少[4]。糖尿病病史超过10年伴甲状腺肿高度提示糖尿病合并甲状腺功能不全，女性2型糖尿病患者合并甲亢的发病率更高[4]。

甲亢合并糖尿病的发病机制

甲亢合并糖尿病的发病机制目前尚不明确，考虑与以下几点有关[5]：①两病均有明显的家族聚集性，有共同的遗传、免疫学基础。甲亢最常见的类型为Graves病(Graves d isease，GD)，与1型糖尿病同属自身免疫性疾病，两者遗传免疫学基础相似。有研究[6]发现，在自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病的相关基因中，有4个基因属于共同致病基因：HLADR3/DR4、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22和调控T细胞分化的FOXP3基因，这些基因参与T细胞与抗原提呈细胞的相互反应过程，是自身免疫性甲状腺疾病与1型糖尿病共患的免疫遗传学基础。②在免疫学及遗传缺陷的基础上，受环境、饮食、感染、情绪等因素影响，机体的免疫平衡被破坏，产生免疫重叠现象。③甲亢时，机体内源性儿茶酚胺作用增强，导致糖原分解增加，血糖升高。④甲亢时，机体甲状腺激素分泌增加，肠道葡萄糖吸收增加，肝糖分解及糖异生增多，外周组织葡萄糖利用减少，从而导致血糖升高。⑤甲亢时，机体内胰岛素拮抗激素分泌增多或者敏感性增强，胰岛素受体数目相对减少或胰岛素受体后缺陷等原因而导致胰岛素抵抗。⑥甲亢并发低钾血症时，造成胰岛细胞变性，胰岛素分泌不足，从而引起高血糖。⑦甲亢时，机体处于高代谢状态，使胰岛素分解加速，机体对胰岛素的需要量增加，从而导致糖尿病病情恶化；而糖尿病患者葡萄糖的利用减少，机体产生能量出现障碍，使甲亢的消耗症状也更趋于明显。此外，甲亢引起肝脏脂肪分解能力加强以及β氧化作用增强，从而导致机体酮体生成增加，因而甲亢能加重糖尿病患者的病情，甚至诱发及加重糖尿病酮症或酮症酸中毒，增加心血管疾病风险。而糖尿病酮症酸中毒引起的机体脱水或酸中毒等内环境紊乱状态也是诱发甲亢患者甲状腺危象的高危因素。两种疾病相互影响，病情叠加。

甲亢合并糖尿病的临床表现与诊断要点

甲亢与糖尿病合并存在时，临床诊断明确并不困难，但由于关注点转移，所谓一叶障目，往往容易造成误诊和漏诊，从而导致治疗耽误，甚至加重病情。甲亢和糖尿病某些临床症状相似，但也有各自的特征性表现。甲亢患者的典型表现为高代谢症候群，即心悸、怕热、多汗、情绪易激动、焦虑和失眠等，手与眼睑常发生震颤。甲状腺触诊呈弥漫性、对称性肿大，听诊甲状腺组织可闻及血管杂音，可出现突眼、胫前黏液性水肿。糖尿病患者的典型表现为“三多一少”症状，即多饮、多食、多尿及体重下降。当患者具备两病的典型表现时，诊断较为容易。然而，当甲亢与糖尿病同时发生时，大部分患者的临床表现不典型，且以其中一种疾病的表现为主，容易导致另一种疾病的漏诊。发生甲亢时，机体儿茶酚胺释放增加，心肌细胞收缩增强，能量消耗较大，心电图呈不稳状态；糖尿病是冠心病发病的重要危险因素，糖尿病患者也常并发心肌病、急性冠脉综合征、心律失常、心力衰竭等，所以当两病同时存在时，心血管疾病的发病率升高[4]。因此，对于甲亢患者，经正规治疗后，易饥、多食、消瘦、乏力等症状无好转，病情加重时，需及时检查进行糖耐量试验协助诊断是否合并糖尿病；而对于糖尿病患者，如果病情突然恶化，或出现糖尿病无法解释的心悸、怕热、多汗、惊慌、烦躁等症状，或发生酮症酸中毒或心力衰竭时，都应及时检查甲状腺功能明确是否合并甲亢。

目前临床上广泛认为，糖尿病患者及甲亢患者常规筛查甲状腺功能及糖代谢异常将有助于隐匿性甲亢、糖尿病或糖耐量异常的诊断，并有助于降低心血管疾病的发病风险[7]。ADA糖尿病诊治指南建议，1型糖尿病患者一经诊断就应检测外周血甲状腺过氧化物酶抗体及甲状腺球蛋白抗体的水平，同时检测甲状腺功能，如果指标正常，之后每隔1～2年进行复查[8]。合并血脂异常或50岁以上的女性糖尿病患者也建议筛查甲状腺功能。ATA相关指南中指出，糖尿病是甲状腺功能异常的危险因素，推荐所有35岁以上成年人筛查促甲状腺激素(thyroid stim u lating horm one，TSH)，之后每5年筛查1次，高风险者可适当缩短筛查间隔[9]。英国ETA指南中建议，1型糖尿病及2型糖尿病患者均应在诊断时即检查甲状腺功能，之后1型糖尿病患者每年复查1次，2型糖尿病患者不建议每年复查[10]。此外，1型糖尿病患者在妊娠前、第一次产检时及分娩后3个月需再次复查甲状腺功能。绝经后的女性糖尿病患者也需常规检测甲状腺功能。有研究显示，碘化甲腺原氨酸是胰岛素拮抗剂，其生成过多可导致糖尿病的发生[11]，因此，对甲亢患者也因常规筛查有无糖代谢异常，而单独检测HbA1c常常低估甲亢患者的真实血糖水平[12]，应进行糖耐量试验以明确糖尿病诊断。

甲亢合并糖尿病的治疗特点

甲亢合并糖尿病一经诊断应立即给予治疗，以免延误病情。甲亢及糖尿病两病并存时，在治疗糖尿病的同时尽快有效地控制甲亢是治疗的关键。当拮抗胰岛素的甲状腺激素水平得到控制、甲亢症状缓解后，糖代谢也能随之得到改善；而血糖得到控制后可以预防糖尿病酮症酸中毒的发生，继而预防甲亢危象、低血糖等并发症的发生，有助于加快患者疾病的恢复，提高患者的生活质量。

在治疗方面，由于是两种疾病的合并状态，因此，不同于单一疾病的治疗，治疗策略及方案上有其特殊的要求，在两病兼治的基础上，需将甲亢的治疗放在首位。

1. 甲亢的治疗

甲亢治疗前，应对患者的一般情况和甲状腺功能进行评估后再确定治疗药物及治疗方案，同时需考虑患者甲状腺大小、有无结节、诊断时甲状腺激素水平、甲状腺毒症的临床症状体征、发病年龄、既往用药史、药物不良反应及其他伴随情况等，综合病情选择抗甲状腺药物、放射性碘治疗或手术治疗。

1.1 抗甲状腺药物 是甲亢治疗的基础，可用于甲亢合并糖尿病的患者。目前抗甲状腺药物主要有两大类：咪唑类(甲巯咪唑、卡比马唑)和嘧啶类(甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶)，临床上较为常用的是甲巯咪唑和丙基硫氧嘧啶。研究显示，甲巯咪唑治疗后甲状腺功能恢复正常所需的时间较丙基硫氧嘧啶更短，并且每日只需服用1次，患者依从性更高，严重不良反应尤其是肝毒性风险低于丙基硫氧嘧啶，是目前甲亢治疗的首选药物。对于甲亢合并糖尿病的患者，其抗甲状腺治疗药物选择与一般甲亢患者基本相同，但服药剂量较单纯甲亢患者用量相应加大，疗程适当延长(1～2倍)。治疗过程中注意观察有无药物不良反应发生，如粒细胞缺乏症、皮疹、关节炎等。用药期间告知患者存在粒细胞缺乏症的风险，要求患者在出现咽痛或发热时立即行全血细胞计数检查。丙基硫氧嘧啶可导致ANCA相关性血管炎和狼疮样综合征，且风险随治疗时间而增加。其更严重的不良反应是导致爆发性肝衰竭，需要立即进行肝移植并可导致患者死亡，其发生率在成人患者中约为1/10000(儿童患者中发生率更高)。因此，不作为抗甲状腺治疗的一线选择[13]。

1.2 放射性碘治疗 有研究报道，抗甲状腺治疗Graves病的治愈率在临床试验中不到50%，在临床实践中大约仅30%[14]。有专家认为，鉴于甲状腺毒症对血糖控制可能产生严重不良影响，使已有的心血管疾病恶化风险，对甲亢合并糖尿病的患者应选择放射性碘治疗进行根治[13]。放射性碘治疗能快速有效地控制甲亢症状，治疗过程简单方便，一般3～4个月后甲状腺功能即可恢复至正常水平，但远期出现甲状腺功能减退的发生率较高，应严格掌握适应证。在进行放射性碘治疗前后仍需要结合抗甲状腺治疗控制甲状腺毒症，以免诱发甲亢危象。

1.3 手术治疗 甲亢合并糖尿病患者手术切口易感染、愈合慢，同时手术也会增加诱发甲亢危象的风险，因此，选择手术治疗需谨慎。对怀疑甲状腺癌变或结节性甲状腺肿大者可考虑手术治疗。手术治疗应在患者甲亢症状得到控制、血糖在正常范围内的基础上进行，术前注意评价患者的各系统脏器功能，针对病因进行治疗。

2. 糖尿病的治疗

甲亢合并糖尿病的降糖治疗与单纯糖尿病患者的降糖治疗具有共性，但仍有一些需要注意的用药要求。

2.1 口服降糖药治疗 此方法适合甲亢合并2型糖尿病或甲亢继发糖尿病的患者病情较轻时，但治疗疗效较单纯2型糖尿病差，大部分患者需增加降糖药剂量、多药联用或改用胰岛素皮下注射治疗。药物选择有胰岛素促泌剂或α-糖苷酶抑制剂，其中以胰岛素促泌剂(磺脲类及非磺脲类)为主。糖尿病合并甲亢时肠道吸收葡萄糖量增加，因此，也可选用阿卡波糖控制血糖。但须注意避免应用噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，因其可引起水钠潴留、眼球后脂肪组织增生从而加重甲亢患者的突眼及胫前黏液性水肿[15]。即使患者甲亢病情控制、甲状腺功能正常后，其突眼和水肿症状仍不一定恢复。双胍类药物具有抑制糖原异生、降低肝糖输出的作用，可以提高外周组织摄取利用葡萄糖的能力，增加胰岛素的敏感性，其对甲亢患者TSH水平影响目前尚存在争议。既往有报道称二甲双胍抑制TSH水平[15]，但也有研究显示二甲双胍对患者TSH水平无明显影响[16]。但目前广泛认可的是，在临床甲亢未得到很好的控制前，应慎用双胍类降糖药，以免进一步加重患者消瘦症状。

2.2 胰岛素治疗 对一些糖尿病病情较重血糖较高或1型糖尿病患者，宜采用胰岛素皮下注射控制血糖，避免病情进一步发展甚至诱发糖尿病酮症酸中毒等急症。对于明显消瘦的患者，即使口服降糖药即可控制血糖，也建议短期使用胰岛素治疗。每日胰岛素总量较正常时增加25%～100%，主要以增加餐前胰岛素剂量为主，基础胰岛素剂量基本相当。待甲亢病情控制后，由于胰岛素敏感性增强，应及时减少口服降糖药和胰岛素剂量，以免出现低血糖反应。

3. 辅助治疗措施

甲亢及糖尿病均为消耗性疾病，因此在药物治疗的同时也要注意配合合理的膳食。

3.1 饮食治疗 甲亢尚未控制时，饮食不宜控制过严。应合理地给予蛋白质、高维生素饮食，供应适当热量，注意低脂、低盐饮食，总热量的摄入以能维持标准体重为宜，碳水化合物不宜控制过严。有研究表明，在合理控制热量的基础上，适当增加碳水化合物的摄入，对提高胰岛素的敏感性、改善胰岛素抵抗均有一定作用。如果病情出现变化，应及时改变饮食计划、调整进食量。

3.2 运动治疗 甲亢合并糖尿病患者运动要适量，其运动量较单纯糖尿病患者应相应减少，防止消耗过多能量，加重甲亢病情。应选择比较方便、适合个人并易于坚持的活动，如散步、游泳等有氧活动。此外，甲亢患者容易情绪波动，治疗疾病时也应注意休息，保持稳定的情绪和良好的精神状态。

综上所述，甲亢合并糖尿病是临床常见的多系统疾病，两病同时发生时相互影响、加重病情，应及时筛查明确合并症的存在。疾病一经诊断，可根据每一位患者的具体情况，兼顾两病的特点，为患者制定一种最合理的个体化治疗方案，有助于减少患者的痛苦及经济负担。

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