乙型肝炎诱发失代偿性肝硬化的药物联合治疗研究

曹继红 李平农

乙型肝炎诱发失代偿性肝硬化的药物联合治疗研究

曹继红 李平农

目的 研究乙型肝炎诱发失代偿性肝硬化的药物联合治疗的效果。方法 选取乙型肝炎肝硬化失代偿期患者144例，将所有患者随机均分为研究组和对照组（n=72）。研究组在基础治疗的基础上给予阿德福韦酯及拉米夫定口服治疗。对照组在基础治疗的基础上给予阿德福韦酯口服治疗。疗程结束后比较2组生存情况、肝功能指标、肝纤维化指标及血清学指标的变化情况。结果 研究组2人死亡，死亡率2.78%；对照组3人死亡，死亡率4.17%。2组死亡率比较，差异无统计学意义。2组治疗前丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白（ALB）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、血肌酐及CTP评分，差异无统计学意义，治疗后上述指标均显著改善，且研究组其改善幅度显著优于对照组（P<0.05）。研究组HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/抗-HBeAb血清转换率均显著优于对照组（P<0.05）。2组HBeAg阳性率及HBVDNA定量比较，差异无统计学意义，治疗后均改善显著（P<0.05），研究组其改善幅度显著优于对照组（P<0.05）。结论 乙型肝炎诱发失代偿性肝硬化应用阿德福韦酯及拉米夫定联合治疗可显著发挥抗病毒功效、有效地改善肝功能，遏制肝纤维化进程，取得更好的预后。

乙型肝炎；肝硬化；阿德福韦酯；拉米夫定

肝脏是人体最大、最重要的生命器官，其主要的功能是担负人体内最重要的物质代谢。因此，肝脏的病变在临床上相对来说较为棘手。乙型肝炎患者其肝细胞常年受肝炎病毒的破坏，故其肝脏功能可显著降低，到终末期可失却代偿能力，发生肝纤维化，进而诱发转氨酶激增、肝腹水、肝性脑病等严重并发症，直接导致死亡。临床研究指出，乙型肝炎肝硬化失代偿期的5年生存期不足15%[1]，若是其肝炎病毒处于高度活跃复制状态，生存期常不足1年。在临床上，此类患者必须应用抗病毒治疗以充分争取预后。九江市三医院近年来展开了乙型肝炎诱发失代偿性肝硬化的药物联合治疗专项研究，以阿德福韦酯（ADV）及拉米夫定（LAM）为研究药物进行临床尝试，疗效确切，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本次研究选取病例均为九江市三医院2012年7月～2014年2月确诊并收治的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者144例。其中，男89例、女55例。年龄39～71岁，平均年龄（49.7±8.8）岁。所有患者均按照中华医学会编制的《慢性乙肝防治指南》所记述的乙型肝炎肝硬化失代偿期临床诊断标准[2]明确诊断。而肝功能衰竭失代偿的判定应用Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分法[3]，所有患者其CTP评分均在7以上，已发生门静脉高压、腹腔积液、上消化道出血、肝性脑病。同时其HbsAg（+）、HbeAg（+）或（-）、凝血酶原时间活动度（PTA）在20%以下、血清总胆红素（TBIL）在171μmol/L以上、血清HBVDNA定量在100copies/mL以上。同时排除其他类型肝炎、HIV（+）、2型糖尿病、尿毒症、其他类型肝硬化、半年内曾接受过抗病毒治疗等不适宜纳入研究的情况。将所有患者随机均分为研究组和对照组（n=72）。2组患者性别、年龄等资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗：所有患者均应用谷胱甘肽给予保肝治疗、应用胸腺肽给予免疫优化治疗、应用促肝细胞生长素给予抗肝纤维化治疗、应用人血白蛋白平衡血浆渗透压减轻腹水，应用相应抗生素给予抗感染治疗，同时应用利尿及腹腔穿刺治疗以抽吸大量腹腔积液。并根据患者的实际情况给予其他对症治疗。

1.2.2 研究组：在基础治疗的基础上给予阿德福韦酯口服治疗，剂量为10mg/次，1次/d。同时给予拉米夫定口服，剂量为100mg/次，1次/d。

1.2.3 对照组：在基础治疗的基础上给予阿德福韦酯口服治疗，剂量为10mg/次，1次/d。2组均以1年为1个疗程。疗程结束后比较2组生存情况、肝功能指标、肝纤维化指标及血清学指标的变化情况。

1.3 统计学方法 本次研究试验数据应用SPSS18.0统计学软件进行分析，计量资料以“x±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验；P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组生存情况比较 在为期1年的治疗期内，研究组2人死亡，死亡率2.78%；对照组3人死亡，死亡率4.17%。2组死亡率比较，差异无统计学意义。

2.2 2组治疗前后肝功能指标及肝纤维化指标的变化情况 2组治疗前丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白（ALB）、层粘连蛋白（LN）、透明质酸（HA）、血肌酐及CTP评分比较，差异无统计学意义，治疗后上述指标均显著改善，且研究组改善幅度显著优于对照组（P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后肝功能指标及肝纤维化指标的变化情况比较(x±s)

2.3 2组治疗前后血清学指标变化情况比较 研究组HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg/抗-HBeAb血清转换率均显著优于对照组（P<0.05）。2组HBeAg阳性率及HBV-DNA定量比较，差异无统计学意义，治疗后均改善显著（P<0.05），研究组其改善幅度显著优于对照组（P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血清学指标变化情况比较

3 讨论

在临床上，乙型肝炎肝硬化进入失代偿期后，虽然病情凶险，但是当前医疗科技水平已有很大提高，肝脏移植手术已经在我国各大省份的大型医院中开展。然而，肝脏移植费用昂贵，流程复杂，我国肝硬化失代偿患者群庞大，以至于现在的供体量完全不能满足需要，更多的此类患者无法享受肝移植手术，甚至无法找到合适的供体。因此，绝大多数患者还需依靠内科药物治疗来延长生存期，遏制病情的恶化。

在临床上，目前广泛应用的阿德福韦酯系阿德福韦前体物质，阿德福韦酯进入体内后，迅速被水分溶解为阿德福韦，进而发挥抗病毒药理功效。按照化学结构叙述，阿德福韦酯系5’-单磷酸脱氧阿糖腺苷无环类似物，系我国SFDA正式批准可合法用于慢性乙型肝炎临床干预的合法药物[4]，慢性乙型肝炎成年患者、尤其是肝功能尚有代偿能力者较为适用。而临床上多将该药应用于需常年用药控制的乙型肝炎人群，以及对拉米夫定产生耐受的乙型肝炎患者[5]。阿德福韦酯其抗病毒机理是破坏病毒DNA的复制进程，首先该药物对自然底物的脱氧腺苷三磷酸有强劲的竞争选择作用，其次，该药有效成分将整合后的DNA片段强行插入到病毒DNA复制链内之后，诱发病毒DNA链的延长性终止[6]，最终复制失败。因此，其抗病毒效果显著，可显著延缓乙肝病毒对正常肝细胞的破坏进程。

拉米夫定也是临床上广泛应用的抗病毒药物之一。该药系核苷类逆转录酶抑制剂，甚至对HIV病毒也可遏制其合成速率，故临床上还将其用于艾滋病的治疗[7]。拉米夫定进入体内后迅速得以磷酸化，变成拉米夫定三磷酸盐，该有效成分能够靶向渗透到病毒本体中，作用于其DNA链，将该核苷链加以异化和破坏，进而使乙型肝炎病毒DNA无法正常合成。同时，该有效物质在破坏病毒DNA的同时不会对正常细胞DNA代谢造成负面影响[8]，因此临床上多常年为乙型肝炎病毒患者应用此药物，遏制其肝脏组织细胞纤维化及细胞凋亡性炎症病变的进程，最终遏制肝脏纤维化的速率。

本次研究中，将阿德福韦酯及拉米夫定联合应用，其对肝功能及乙肝免疫物质水平都能起到很好的改善作用，同时对乙型肝炎肝硬化患者的肝纤维化进程实施显著的遏制和延缓，显著改善患者的预后，最终大大规避了肝细胞癌变的风险，并延长了生存期。

综上所述，乙型肝炎诱发失代偿性肝硬化应用阿德福韦酯及拉米夫定联合治疗可显著发挥抗病毒功效、有效地改善肝功能，遏制肝纤维化进程，取得更好的预后。

[1] 张勇刚,杨利,董明珍,等.阿德福韦酯联合胸腺肽α1治疗对拉米夫定无应答的HBeAg 阴性慢性乙型肝炎疗效观察[J].中国医药,2011,6(3):295-296.

[2] 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].胃肠病学,2011,16(6):351-366.

[3] 贾红宇,卢微,郑临,等.拉米夫定单药及其初始联合阿德福韦酯治疗失代偿期2 型肝炎肝硬化的疗效比较[J].中华肝脏病杂志,2011,19(2):84-87.

[4] 廖绍筑,陈少兴,汤净.阿德福韦酯和拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化的疗效比较[J].实用医学杂志,2010,26(1):114-115.

[5] 杨清,龚作炯,胡丹凤.阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者96周的临床观察[J].中华肝脏病杂志,2009,17(7):515-519.

[6] 李红生.慢性乙肝不同基因型与拉米夫定耐药关系的探讨[J].当代医学,2011,17(36):83.

[7] 王立芹.慢性乙型肝炎发病趋势及患者的生命质量与相关影响因素的研究[J].河北医科大学,2010,10(6):300-313.

[8] 胡萍，曹贵兵，王少华.中西医结合治疗老年慢性丙型肝炎的疗效探讨[J].当代医学,2014,21(30):157.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.16.016

江西 332000 九江市三医院肝炎科（曹继红 李平农）