氯沙坦钾与氢氯噻嗪联合治疗高血压的应用

陈枫　余加乐

摘 要：作为常见慢性病之一，高血压是导致心脑血管疾病的最危险因素之一，极易诱发心脑血管的并发症，致残、致死率极高。联合应用两种或两种以上的降压药物已成为降压治疗的基本方法。研究发现，固定复方制剂比降压药物联用具有组方剂量低、副作用小，使用方便及价格相对低廉等优势。氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂是一种固定复方剂，由血管紧张素II受体拮抗剂和利尿剂组成，是这种组合的首例，其在1995年于法国上市，至今已经广泛应用20年，具有良好的疗效和耐受性。该文主要从联合用药和固定复方制剂方面阐述氯沙坦钾氢氯噻嗪治疗高血压的机理、治疗剂量、临床疗效以及同类药物间的对比，分析氯沙坦钾氢氯噻嗪治疗高血压的确切疗效，从而更好地指导临床用药。

关键词：氯沙坦钾氢氯噻嗪 高血压 固定复方制剂 联合用药

中图分类号：R969 文献标识码：A 文章编号：1674-098X（2015）06（a）-0042-03

近年来，随着社会经济的快速发展和人们生活水平的逐步提高，我国心血管疾病的发病率正呈逐年上升的趋势，其中高血压发病率的增加则尤为明显。高血压被称为“无声杀手”，2002年全国居民营养与健康状况调查资料显示，全国高血压患者数量达到1.6亿之多。其中成人高血压患病率达到18.8%。而截至2010年，我国成年人高血压患病率已高达33.5%，高血压患病人数已达3.3亿[1]。我国40岁以上人群的死亡原因中，高血压已经成为第一危险因素，严重地影响了患者的生存质量，己成为我国丞待解决的重要公共卫生问题之一。

高血压是以体循环动脉压升高为主要表现的临床综合征，其极易引发脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症，病人常伴糖代谢异常、左心室肥厚、微量白蛋白尿等心血管危险因素。高血压并发症的发生发展是高血压致死的主要原因，其发病率高，诊断率低，致残、致死率高，不但会耗去大量医疗资源，还未给个人和家庭带来巨大的经济负担。因此，采用合理有效的措施控制血压水平，进而保护心脑血管功能，是极其必要的策略。

2013年12月，美国国家联合委员会（JNC，JointNationalCommittee）发布最新的2014年美国高血压指南（TheEighthReportoftheJointNationalCommittee，JNC8）指出，作为初始治疗的一线降压药物包括：钙通道阻滞剂（CalciumChannelBlocker，CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors，ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（AngiotensinReceptorBlocker，ARB）及噻嗪类利尿剂。β受体阻滞剂退出一线，降至四线，与螺内酯同等地位。各类药物在单药降压治疗时疗效相似，但其作用机制、临床适应症及不良反应又各有不同。联合应用两种或以上的降压药物已成为预防和控制高血压的基本方法[2]。

氯沙坦钾是血管紧张素II受体阻断剂（ARB），氢氯噻嗪是中效利尿剂，将两者组成固定复方制剂，能增强降压疗效，并显著降低各自的不良反应，实现协同降压的目的。该文对这两种药物联合应用治疗高血压的机理、用药剂量和临床疗效进行了阐述，并围绕这些方面与同类药物进行了比较，旨在帮助患者加深对疾病用药的了解，帮助医生更全面地了解药物的用法和剂量，从而更好地指导临床用药。

1 联合用药的特点

1.1 联合用药治疗高血压的意义

高血压的发病机制很复杂，涉及多个方面，比如体液容量系统、交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等，而单药治疗往往只能针对一种病理机制，对高血压这种复杂疾病来说，显然疗效不够，从统计来看，其治疗达标率仅能达到40%。而联合用药则不同，联合用药可对多种升压机制进行干预，从而使降压达标率达70%以上，明显提高疗效，降低不良反应[2-3]。在单药治疗时，机体反馈调节机制会由于血压降低而启动，肾素-血管紧张素系统（Renin-AngiotensinSystem，RAS）及交感神经系统的活性会随之被激发，这将反过来增加心血管系统负担。采用低剂量两种抗高血压药物的联合治疗，通过不同降压机制降低血压，能有效防治机体反馈调节作用，降低不良反应发生率；此外，两种不同峰效应的药物联合治疗，能使降压过程被延长，从而使其成为一个平稳、长效的过程。这种降压方式能够保护心脑肾等重要靶器官。此外，联合用药的处方及服用方法均较为简单，可明显提高患者服药的顺应性，且价格相对便宜，适合临床推广使用[2]。基于42个临床研究，11000位高血压患者的荟萃分析显示，联合两类不同作用机制的药物比单药剂量加倍带来5倍的降压疗效[4]。至少3/4的高血压患者需要联合两种以上具有不同作用机制的药物才能达到有效降压效果。[5]。

1.2 联合用药的时机

2013年，欧洲高血压指南强调了降压达标对高血压患者临床转归的重要性，其中尤其要注意的是高危高血压患者，并明确将联合降压作为此类患者的初始治疗策略。基线血压升高明显或高心血管风险患者均可考虑起始联合治疗。2014年，美国高血压指南（JNC8）对何种情况下在起始治疗时就可采用两种药物联合做了界定：只要患者血压超过目标血压20 mmHg/10 mmHg，或者其舒张压大于100 mmHg，或基线收缩压>160 mmHg即可，且两种药物可以是自由处方联合，也可以是单片固定剂量复方制剂。2014年，中国高血压防治指南亦指出，2级以上高血压为达到目标血压常采用联合治疗，对血压≥160 mmHg/100 mmHg或中危及以上患者，起始治疗即可采用小剂量两种药物联合或小剂量固定复方制剂。

354项随机双盲安慰剂对照试验结果显示[6]，钙通道阻滞剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）及利尿剂这几种常用药物，被用来单独进行降压治疗时，疗效没有多大区别。但如果单药降压效果不理想，用量越大，反倒会更容易引起不良反应的发生。当单药控制血压不达标（收缩压和舒张压下降分别小于140 mmHg、90 mmHg或收缩压和或舒张压下降分别小于20 mmHg、10 mmHg）时，单药剂量越大，不良反应发生率越高。联合用药能发挥协同效应，达到良好的降压效果[2，3]。endprint

1.3 临床常用的联合用药方式

目前临床上常用的降压药的联合用药方式大致有以下几种：（1）利尿剂与β受体阻滞剂：这两种药物联合使用能发挥很好的协同作用，但也存在使用禁忌：因为对代谢有很大影响，所以合并糖尿病、痛风及高脂血症患者不宜使用；（2）利尿剂+CCB：这一组合曾一度被认为无协同降压作用，事实相反，近年来的大量临床试验已经证明它们是能够协同降压的；（3）利尿剂+ACEI/ARB，这种组合目前是一种较好的组合，通过抑制RAAS，ACEI/ARB能降低外周阻力，而利尿剂不仅能减少血容量，还能延长ACEI/ARB作用时间。这种疗效互补会使降压过程变得更加平稳。而ACEI/ARB能减轻或抵消利尿剂所带来的不良反应，如激活RAAS、血钾下降、胰岛素抵抗和糖耐量异常、血尿酸增高等；（4）CCB与β受体阻滞剂：对于稳定性心绞痛患者来说，这种组合最为适宜，但其协同降压作用也有使用禁忌：β受体阻滞剂与缓释异搏定一般禁用，尤其是心功能减退、房室传导阻滞或心功过缓者；E.CCB与ACEI/ARB：这是一个效果良好的组合，该组合不仅能协同降压，还能保护靶器官，重构逆转心室，辅助治疗心衰、肾病、糖尿病和心绞痛等疾病；（5）三种以上药物联合：有些顽固性高血压，仅使用两种药物联合是不够的，需要三种及以上药物联合才能有效，目前常用联合方式有：CCB+ACEI+利尿剂+α受体阻滞剂、CCB+ACEI+利尿剂、ACEI+利尿剂+β受体阻滞剂等[7]。据文献报道[8]，ARB加小剂量利尿剂的持续用药比例最高，放弃治疗或转药比例最低。

1.4 固定联合的意义

抗高血压药联合治疗的方式又包括了单片复方制剂以及处方的多片药物联合。自由联合存在用药方案比较复杂，患者依从性较低，不良反应较多等问题。据报道，国外高血压降压药物的依从性为50%～84%，而国内降压药物的依从性仅为30%。2013年版《欧洲高血压管理指南》明确表示了对两种降压药以单片固定剂量联用的支持，认为这种用药方式可减少患者日用药数量，改善其用药依从性，提高血压控制率[9]。固定复方制剂因其追求最低剂量，故而能在有效控制血压的前提下，将不良反应降到最低。且因其追其治疗方案的最简化，所以与单独处方相比，其费用也更加低廉。如氯沙坦钾氢氯噻嗪的固定复方制剂，用于治疗高血压，在国内外已经上市多年，积累了大量的临床应用证据和经验，适于进一步的推广[10]。

2 氯沙坦钾氢氯噻嗪联合用药特点

在众多的抗高血压药物中，作为首个血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂和利尿剂组成的复方制剂，氯沙坦钾氢氯噻嗪片（氯沙坦钾50mg+氢氯噻嗪片l2.5mg）既能有效控制血压，还能改善患者服药依从性，减少用药量，降低不良反应发生率。其中包含的两种药物作用机制虽然不同，但协同效果却很好，能将限制血压降低的代偿机制降至最低程度。它能平稳降低老年人高血压，对老年性原发性高血压具有确切的疗效，不仅安全性高，不良反应少，而且改善患者预后、逆转靶器官损伤。据统计，其有效率可达77.0%，值得临床推广应用。

2.1 氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂（LosartanPotassium-HydrochlorothiazideTablets）

用法用量：起始和维持剂量为每日1次，每次1片，每片50 mg/12.5 mg（氯沙坦钾50 mg/氢氯噻嗪12.5 mg）。对该剂量反应不足的患者，可适当调整用量，增至每日1次，每次2片。患者最大服用剂量为每日1次，每次2片氯沙坦钾氢氯噻嗪片50 mg/12.5 mg。通常在服药后三周内达到降压疗效。

禁忌症：无尿者；对任何成份过敏者；对其他磺胺类药物过敏者；肝功能不全或严重肾功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）者；妊娠：在妊娠中期或后期使用该药，如果直接作用于肾素血管紧张素系统，会导致胎儿的损伤甚至死亡；以上几种情况不适合使用该药品。

2.2 氯沙坦钾和氢氯噻嗪的联合用药意义

我国是高血压高发的国家之一，高钠/低钾饮食及盐敏感性是我国高血压发病的重要特征，我国60%的高血压患者为盐敏感型，因此中效利尿剂-氢氯噻嗪片（Hydrochlorothiazide，HCTZ）特别适宜于我国高盐-盐敏感高血压患者，其不仅可以降压，还可以保护靶器官。但是中国患者钾摄入较低，长期单独使用氢氯噻嗪易导致低钾血症。另外，氢氯噻嗪能够诱导激活交感神经系统和肾素-血管紧张素系统，继而使血管紧张素II（AngⅡ）及醛固酮浓度升高，增强外周血管阻力，对抗其降压作用。

作为一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），氯沙坦钾同时具有降尿酸及降压作用，其疗效已得到临床肯定[10]。氯沙坦钾能部分拮抗由利尿剂导致的肾素活性增高、血容量下降、小血管收缩、醛固酮分泌增加及其引起的低血钾，能有效抑制氢氯噻嗪的不良反应。但是，高盐饮食可减弱ARB的排钠效果，氢氯噻嗪可通过不同的排钠机制达到有效的降压排钠目的。因此，将两者联用可以使降压效果增强，各自不良反应降低，从而达到协同降压的目的[11]。

2.3 固定复方制剂氯沙坦钾氢氯噻嗪片剂的优势

氯沙坦钾氢氯噻嗪的固定复方制剂具有以下特点：组合药物药理机制不同，但联合使用会产生相加效果，能最大程度地降低限制血压降低的代偿机制。大量临床试验结果逐渐证明：恰当组合具有不同机理的降压药物能显著提高降压效果，且不良反应率很低。每片氯沙坦钾氢氯噻嗪片由氯沙坦钾50mg、氢氯噻嗪12.5mg组合而成：前者是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能有针对性、特异性地阻断内、外源性的血管紧张素Ⅱ受体，扩张阻力动脉、毛细血管前动脉及静脉，减轻心脏前后负荷，有效降低血压、改善心功能，从而防治长期高血压所引起的血管壁增厚和心肌肥厚，此外，它还能增加肾血流量，增加尿液、尿钠和尿酸的排泄，保护肾功能，且不会对血管紧张素Ⅱ及缓激肽的代谢产生影响。后者是常用利尿类降压药物，可增加血浆肾素活性、醛固酮分泌、血管紧张素Ⅱ水平，降低血钾。复方降压药物海捷亚，由小剂量血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦和排钾利尿剂氢氯噻嗪固定配方组成，能够平稳而持久有效地降低轻中度高血压，不良反应少，患者服用方便，耐受性好，降压而外，还有其他保护作用，值得临床推广[12]。endprint

3 与同类产品的比较分析

3.1 氯沙坦钾氢氯噻嗪与氨氯地平的比较

一项随机、双盲、平行研究，纳入48名肾功能不全的原发性高血压患者，4周安慰剂导入后随机接受氯沙坦50 mg和氨氯地平5 mg治疗。第三周坐位舒张压≥106 mmHg或者第六周≥90 mmHg的患者，剂量增加至氯沙坦50 mg/氢氯噻嗪12.5 mg或者氨氯地平10 mg。得出血压自基线的变化值，收缩压：氨氯地平组为-16.3 mmHg，氯沙坦组为-27.7 mmHg；舒张压：氨氯地平组为12.4 mmHg，氯沙坦组为18.1 mmHg。结论为，氯沙坦钾氢氯噻嗪50 mg+12.5 mg降压效果优于氨氯地平10 mg[13]。

3.2 氯沙坦钾氢氯噻嗪与坎地沙坦氨氯地平的比较

一项开放标签，平行，前瞻性，随机研究，共纳入36名接受坎地沙坦8 mg治疗至少8周血压未得到有效控制的患者。患者随机接受氯沙坦50 mg/氢氯噻嗪12.5 mg和坎地沙坦8 mg/氨氯地平5mg的治疗共四个月。坎地沙坦氨氯地平组的收缩压较基线下降19.6 mmHg，而氯沙坦氢氯噻嗪组则下降20.3 mmHg。另外，在SBP降压达标率（SBP目标值<140 mmHg）上比较，全体样本中，坎地沙坦氨氯地平组达标率为40%，氯沙坦氢氯噻嗪为38%；而在年龄65岁以上的样本中，坎地沙坦氨氯地平组达标率为33%，氯沙坦氢氯噻嗪则高达63%。由此得出结论，针对65岁以上患者，氯沙坦钾氢氯噻嗪降低收缩压达标率优于坎地沙坦8 mg/氨氯地平5 mg[14]。

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