左西孟旦、米力农和多巴酚丁胺治疗急性心力衰竭的对比研究

张晓娟,李 保,王敬萍

左西孟旦、米力农和多巴酚丁胺治疗急性心力衰竭的对比研究

张晓娟,李 保,王敬萍

目的观察左西孟旦、米力农和多巴酚丁胺治疗急性心力衰竭(AHF)患者的临床疗效,分析对神经激素因子的影响及安全性。方法90例AHF患者随机分为米力农组、多巴酚丁胺组和左西孟旦组,观察3组治疗前后临床疗效,左室舒张末内径(LVIDd)、左室射血分数(LVEF)和短轴缩短率(FS)的变化,检测血清血清氨基末端B型利钠肽前体(NT-p roBNP)、内皮素-1 (ET-1)、去甲肾上腺素(NE)水平,观察安全性。结果治疗后24 h,左西孟旦组较其他两组总有效率高(P=0.004、0.015),左西孟旦组患者临床状况显著改善。治疗后7 d,3组LVIDd、LVEF及FS均较治疗前改善(P<0.01),左西孟旦组LVIDd与其他两组比较未见缩小(P=0.113),而LVEF、FS较其他两组增加(P<0.01)。3组治疗后24 h及7 d血清NT-p roBNP水平均较基线水平降低(P<0.01),治疗后7 d较治疗后24 h进一步降低(P<0.01);左西孟旦组治疗后7 d血清NT-proBNP水平比其他两组降低(P=0.006、0.003)。3组治疗后7 d血清ET-1和NE水平较基线水平降低(P<0.01),治疗后7 d左西孟旦组血清NE比其他两组降低更多(P<0.017)。随访3月,左西孟旦组再住院率明显低于其他两组。结论左西孟旦较米力农和多巴酚丁胺能明显改善AHF患者临床症状,改善心脏收缩功能,降低近期再住院率。

急性心力衰竭;左室功能;左西孟旦;米力农;多巴酚丁胺

急性心力衰竭(AHF)患者中15%～20%为首诊心衰,大部分则为原有的心衰加重[1]。传统的正性肌力药物米力农、多巴酚丁胺,因其在增加心肌收缩力的同时增加了心肌耗氧量及致心律失常作用,限制了该类药物的使用,而左西孟旦作为一种新型的钙离子增敏剂,与心肌细胞细肌丝上肌钙蛋白C(TnC)结合,增加心肌收缩力,但不增加心肌氧耗,从而发挥正性肌力作用。欧洲心脏病协会(ESC)关于心力衰竭的2012年ESC急慢性心力衰竭诊治指南也建议,无低血压和血容量不足的心力衰竭患者可选用左西孟旦治疗[2]。本研究对比左西孟旦、米力农和多巴酚丁胺治疗AHF患者的临床疗效对心脏功能改善、对神经激素因子水平的影响及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年1月—2014年6月在山西省心血管病医院住院治疗的AHF患者90例,基础心脏疾病包括:缺血性心肌病、扩张型心肌病、高血压、病毒性心肌炎及围生期心肌病,随机分为米力农组、多巴酚丁胺组、左西孟旦组。入选标准:年龄20岁～ 80岁,心功能Ⅲ级～Ⅳ级(NYHA),左室射血分数(LVEF)<45%。排除标准:严重原发性瓣膜病变、心包疾病;内分泌及自身免疫性疾病、肿瘤、难治性高血压;有症状的原发性肺部疾病,需长期使用氨茶碱、皮质激素治疗;肝、肾功能不全或恶性心律失常者;伴有其他系统严重疾病者;心源性休克、血容量不足或不能用血管扩张剂。

1.2 研究方法

1.2.1 药物治疗 所有患者均予以休息、限盐、利尿、针对心力衰竭病因及诱因等常规治疗。米力农组:以(0.25～1.0)g/(kg·min)持续静脉泵入米力农(山东鲁南贝特制药有限公司)3 d～7 d。多巴酚丁胺组:将多巴酚丁胺(扬州奥赛康药业有限公司)加入5%葡萄糖液或生理盐水,以(2.5～10)μg/(kg·min)给予,开始以2.5μg/(kg·min)静脉泵入,后根据血压、心率调整剂量,持续24 h。左西孟旦组:左西孟旦注射液(成都圣诺生物制药有限公司)12.5 mg,加入5%的葡萄糖液45 ml,首先负荷量12μg/kg,10 min静脉推注,随后以维持量0.1μg/(kg·min)静脉泵入,如能耐受,则1 h后增加剂量到0.2μg/(kg·min),持续静脉泵入23 h。

1.2.2 心功能分级改善 心力衰竭症状基本控制或提高2级以上为显效;提高1级为有效;提高不足1级或无改善为无效。

1.2.3 心脏功能检查 采用美国通用公司GEVivid7型彩色多普勒超声心动仪,由固定医师操作,检测左室舒张末内径(LVIDd)、LVEF、左室短轴缩短率(FS)。

1.2.4 血清神经激素因子的测定 3组患者均于用药前、用药后24 h、用药后7 d抽取肘静脉血5 ml,离心分离血清,置于-70℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清氨基末端B型利钠肽前体(NT-p roBNP)、内皮素-1(ET-1)、去甲肾上腺素(NE)神经激素因子,试剂盒购自梅里埃诊断产品(上海)有限公司和上海西唐生物科技有限公司。

1.3 统计学处理 采用SPSS16.0统计软件,计量资料以均数±标准差(±s)表示,组内治疗前后比较采用配对t检验;3组组间比较,若方差齐,采用方差分析,两两比较采用LSD-t检验,方差不齐时采用KruskalWa llis秩和检验,两两比较采用W ilcoxon秩和检验。计数资料以频数和率表示,3组率的比较采用χ2检验。检验显著性水平均采用双侧检验,P<0.05为差异有统计学意义,两两比较采用Bonferroni法检验水准。P<0.017为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组基线资料比较 共有90例患者入选结果分析。左西孟旦组30例,米力农组30例,多巴酚丁胺组30例。3组基线指标比较无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

2.2 3组临床疗效比较(见表2) 治疗后24 h,左西孟旦组显效率(53.3%)、总有效率(90.0%)高于米力农组(23.3%、56.7%)、多巴酚丁胺组(26.7%及 63.3%)(P<0.017)。米力农组与多巴酚丁胺组相比无统计学意义(P>0.05)。

表2 3组患者治疗后24 h临床疗效比较例(%)

2.3 3组心功能指标比较(见表3) 3组患者治疗后7 d,LVIDd、LVEF及FS均较治疗前改善(P<0.01)。左西孟旦组LVIDd与其他两组比较无统计学意义(P=0.1 1 3),LVEF及FS较其他两组增加(P< 0.01)。米力农组与多巴酚丁胺组相比,无明显的统计学意义(P>0.05)。

表3 3组患者治疗前后心功能指标比较(±s)

表3 3组患者治疗前后心功能指标比较(±s)

组别n LVIDd(mm)LVEF(%)FS(%) 7 d米力农组 30 61.0±9.6 56.2±9.41)37.6±5.2 45.3±6.01)19.0±3.6 22.5±4.91)治疗前治疗后7 d 治疗前治疗后7 d 治疗前治疗后多巴酚丁胺组30 59.2±9.3 54.1±8.91)37.5±6.5 48.5±6.41)18.6±3.3 25.0±3.91)左西孟旦组 30 60.1±9.6 51.1±9.51)35.7±7.8 54.9±8.51)2)17.8±4.9 29.2±5.51)2)与本组治疗前比较1)P<0.01;与其他两组比较,2)P<0.01。

2.4 3组血清神经激素因子NT-p roBNP、ET-1、NE水平变化(见表4)

表4 3组血清神经激素因子比较(±s)

表4 3组血清神经激素因子比较(±s)

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2.5 随访结果 随访3月,米力农组4例死亡,死亡原因为3例心力衰竭和1例呼吸衰竭,再住院率33.3%(10/30)。多巴酚丁胺组3例死亡,死亡原因为心室颤动、心力衰竭、呼吸衰竭各1例,再住院率30% (9/30)。左西孟旦组1例死亡,死亡原因为心力衰竭合并呼吸衰竭,再住院率6.7%(2/30)。3组再住院率比较差异有统计学意义(P=0.015),左西孟旦组比米力农组和多巴酚丁胺组再住院率低(P=0.005、0.013),采用Bonferroni检验水准,P<0.017差异有统计学意义。

2.6 安全性比较 米力农组不良反应发生率为26.7%,其中3例心动过速,3例头痛,2例全身乏力;多巴酚丁胺组发生率为31.2%,其中4例头痛,3例低血压,3例心悸;左西孟旦组发生率为6.7%,其中1例恶心、呕吐,1例低血压。以上患者对症处理后好转,3组不良反应发生率,左西孟旦组比米力农、多巴酚丁胺组不良反应发生率低(P=0.01),与米力农组与多巴酚丁胺组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

所有引起慢性心力衰竭的疾病都会导致急性心衰,AHF预后差,住院病死率为3%,60 d病死率为9.6%,3年和5年病死率分别高达30%和60%[1]。左西孟旦作为具有正性肌力作用的新型钙增敏剂,通过增加心肌细胞细肌丝对钙离子的敏感性,使心肌细胞在不增加细胞内钙的情况下,提高收缩功能,避免因耗氧量增加或细胞内钙过多引起的不良后果,因此钙增敏药成为抗心力衰竭治疗新的研究方向。

左西孟旦作为血管扩张剂的作用机制是开放细胞膜上的ATP敏感性K通道,作为一种新的钙增敏药,左西孟旦可开放线粒体K通道活性[3],由于它的ATP节约功能,KATP开放特性及其与胞质钙水平升高的不关联性,左西孟旦被认为是一种心脏保护药物[4],用于收缩功能不全所致无严重低血压的症状性低心输出量心衰患者(Ⅱa类建议,B级证据)。研究证实,左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降,每搏量、心输出量和心指数增加,而心率和心肌耗氧无明显变化,这些均有利于心功能的改善[5]。本研究结果显示,左西孟旦治疗AHF疗效确切,可明显改善患者心衰症状,左西孟旦治疗后LVEF和FS均较治疗前增加,与米力农和多巴酚丁胺比较增加明显。

左西孟旦不仅可以改善心力衰竭患者的临床症状和血流动力学,而且可以减少血清细胞因子及多种神经内分泌激素的水平,具有抗炎和抗氧化的作用,进一步起到防止心肌重塑的作用。Avgeropou lou等[6]研究比较左西孟旦和多巴酚丁胺对严重失代偿性心力衰竭患者的脑钠素、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子α和丙二醛水平的影响,发现用左西孟旦治疗有较好的抗炎和抗氧化作用。陈云红等[7]观察左西孟旦比多巴酚丁胺治疗急性失代偿心力衰竭疗效好。Lee等[8]发现BNP比LVEF能更好地反映心功能的变化。BNP已被国际公认为评价心力衰竭治疗效果的血浆标志物[9],NT-proBNP水平降低部分反映AHF的治疗效果。有研究表明与多巴酚丁胺治疗相比较,左西孟旦治疗后24 h血清BNP水平降低更显著,且差异持续至5 d[10]。本研究显示,左西孟旦治疗后血清NT-proBNP、ET-1及NE下降。

多项临床试验(LIDO、RUSSIAN、CASINO)[11-13]结果显示,左西孟旦能明显改善症状和血流动力学指标,短期静脉应用是AHF治疗中的一个重要组成部分,且不良反应发生率较低,3个月再住院率低,安全性好。

本研究观察到左西孟旦较米力农和多巴酚丁胺能显著改善患者临床状况及心功能,使血清ET-1和NE水平较基线水平明显降低,随访3月,左西孟旦组再住院率明显低于其他两组,且不良反应发生率低,有望成为临床上治疗急性心力衰竭的很好药物选择。由于本研究样本量较小,其长期应用及远期临床效果,对病死率及死亡率的影响,尚需进一步研究。

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Comparison of Therapeutic Efficacy among Levosimendan,Milrinone and Dobutamine in Treatment of Acute Heart Failure

Zhang Xiaojuan,Li Bao,Wang Jingping
ShanxiCardiovascular Hospital,Taiyuan 030024,Shanxi,China

ObjectiveTo com pare the curative effects of levosimendan,milrinone and dobutamine in treatment of acute heart failure (AHF),and to probe the im pacts of heart function,neurohormone factors levels and security.MethodsNinety patients with AHF were random ized into three therapy groups:Milrinone group,dobutamine group and levosimendan group.The Clinica leffects,left ventricular internal diameter at end-diastole(LVIDd),left ventricular ejection fraction(LVEF)and fractional shortening(FS)changes,B type natriuretic pep tide precursor(NT-p roBNP),endothelin 1(ET-1),norepinephrine(NE)levels were observed.Resu lts After 24 hours of Treatment,tota l e ffective rate was higher in Levosimendan group than other two groups(P=0.004,0.015).Levosimendan group patients sySTEMIc clinical conditions were im proved marked ly.After 7 days of treatment,LVIDd,LVEF and FS of three groups were better than not Treatment(P<0.01).In levosimendan group,LVIDd was not reduced than other groups(P=0.113), but LVEF and FS were increased(P<0.01).In three groups,serum NT-proBNP levels decreased 24 hours and 7 days after Treatment than base line(P<0.01),and the level furtherly reduced 7 days a fter Treatment than 24 hours(P<0.01).After 7 days treatment,serum NT-proBNP of levosimendan group reduced markedly than other groups(P=0.006,0.003).Serum ET-1 and NE levels of three groups 7 days after Treatment reduced than baseline(P<0.01).After 7 days Treatment,serum NE of levosimendan group reduced m arked ly than other groups(P<0.017),In Levosimendan group,rehospitalization rate was significantly lower than other groups(P=0.005,0.013).ConclusionLevosimendan can significantly im prove the clinical sym ptom s in patients with AHF than milrinone and dobutamine,gradually im prove cardiac systo lic function,reduce rehospitalization rate.

acute heart failure;left ventricular function;levosimendan;m ilrinone;dobutamine

R541 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.05.025

1672-1349(2015)05-0631-04

2014-09-28)

(本文编辑 王雅洁)

山西省心血管病医院(太原030024),E-m ail:sxxyszxj@ 163.com