伊伐布雷丁在心血管疾病中的现状与进展

高晓飞 综述 许轶洲 审校

(浙江中医药大学杭州市第一人民医院心内科，浙江 杭州 310053)

伊伐布雷定(ivabradine，IVA)是一种新型的减慢心率的药物，它可通过特定地阻滞If起搏电流来降低窦房结节律，从而起到减慢心率的作用。目前在临床上应用较多的控制心率的药物是β受体阻滞剂与钙离子拮抗剂，由于二者在使用的过程中存在着较多不良反应和禁忌证，故在使用中受到了很大的限制。新型药物的上市，弥补了有上述药物不良反应和禁忌证患者的用药选择，且其在减慢心率的同时不会影响房室传导时间、心室复极和心肌收缩力等，是一种在临床用药中选择性比较大的药物。

1 作用机制

IVA是一种超极化激活的环核苷门控通道选择性抑制剂，其在超极化激活的环核苷门控通道开放状态下从细胞内侧进入，与通道内的位点结合抑制If电流，从而达到减慢心率的作用。

心脏的自律细胞包括窦房结细胞、房室结细胞、希氏束及普肯耶纤维网等。生理状态下窦房结是心脏正常起搏点，控制着心脏的跳动，窦房结细胞4期自动去极化的频率决定着心率的快慢。自动去极化由多种离子流协同完成，包括超极化激活的阳离子电流即起搏电流If、延迟整流钾电流IK、内向钙电流ICa-T、钠钙交换电流INa/Ca等。起搏电流是窦房结细胞4期自动去极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流，其决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率，它通过影响连续动作电位的时间间隔(RR间期)来控制心率的快慢［1］。所以自动去极化的斜率越大，触发新的动作电位所需的时间越短，这样就会导致RR间期缩短，进而提高心率。IVA可通过特异性地抑制If起搏电流降低窦房结节律从而减慢心率(详见图1)。

2 冠心病

IVA选择性地抑制窦房结而减慢心率，因此在降低心脏耗氧量的同时不影响心肌收缩力和血压［2］。欧洲药品管理局于2005年11月批准其用于治疗不能耐受β受体阻滞剂或者心率＞60次/min的慢性心绞痛患者［3-4］。对于稳定型冠状动脉疾病患者，IVA和阿替洛尔、氨氯地平有同等的效果，在阿替洛尔治疗的基础上加入IVA(7.5 mg，2次/d)可以更好地控制心率和减轻心绞痛症状［3，5-7］。BEAUTIFUL 研究发现IVA可降低的主要复合终点包括心血管病死率、心肌梗死和心力衰竭(心衰)患者的住院率。这些效果在心率＞70次/min的患者中尤为明显［6］。所以IVA是一个可单独使用或联合β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂的抗心绞痛药物。ASSOCIATE研究探索了IVA联合β受体阻滞剂的疗效，889例慢性稳定型心绞痛患者均服用了阿替洛尔，50 mg/d［8］。与安慰剂组(只接受阿替洛尔治疗)相比，与IVA联合后，患者的运动耐受量有了很大的提高，同时一些测试的指标也有相应的改善，如:缓减心绞痛发作时间、ST段压低1 mm时间和心绞痛再次发作明显减少等，这个研究表明对于一些控制心率不理想的患者或给予β受体阻滞剂治疗仍有症状的患者，可进一步联用IVA来治疗［8-9］。对于一些难治性的心绞痛患者，在基础治疗的原则上联合IVA，仍能收到很好的效果［10］。

图1 IVA的作用机制(摘自《Clin Res Cardiol》期刊)

3 心衰

降低心率被认为是治疗心衰的一个重要靶标。心衰患者在所有原因导致的病死率绝对下降中，有2%与应用IVA有关。在2012版欧洲心脏病学会指南中指出对于一个持续心率快的心衰患者，尽管给予循证医学剂量的β受体阻滞剂治疗，但仍应考虑使用IVA，以降低因心衰住院的风险。心率加快在心衰患者中被认为是死亡和其他不良后果的影响因素，而IVA可抑制窦房结的If电流降低心率，提高心衰患者的生存率。Jeffery等研究表明服用IVA的患者能显著降低其住院天数，并在随访期中发现这些患者同时也降低因心衰恶化而造成的再次住院率及第3次住院率。SHIFT试验旨在研究IVA在治疗慢性严重的收缩性心衰患者中的安全性和有效性，其结果表明IVA降低心率可在严重心衰中安全使用，并且可独立性改善其预后［11］。

4 心脏移植

在心脏移植接受者中，移植物失神经支配引起窦性心动过速偶尔需要药物降低心室率，虽然在心脏移植术后控制心率极其不常用，但Doesch等对25例心脏移植患者给予IVA和美托洛尔治疗，对比患者心率控制的效果、安全性、耐受性和对运动能力的影响等。在这个研究中，与美托洛尔相比，IVA对于心脏移植患者控制心率有更好更安全的疗效［11］。Zhang等［12］给予26例永久性窦性心动过速心脏移植患者IVA治疗(5 mg，2次/d)，连续3周，评价这些患者的同种异体移植物功能和心肺机能。IVA能够在不影响这些患者血压的情况下有效地降低静息心率，同时舒张末期左室后壁厚度、左室重量、左室质量指数也明显下降。心脏移植患者可能因为低的排血量会出现心动过速，导致心源性休克［13］。在一些病例报告中，通过增加IVA的剂量控制心率来复苏心源性休克，而且在随后的回访中发现大大改善了患者临床状况和左室功能。IVA的这些临床疗效需要更多的前瞻性随机对照试验证实。

5 心肌梗死

在一些伴有心率快或高血压的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，β受体阻滞剂被广泛应用。Fasullo等研究在经皮冠状动脉介入术(PCI)治疗STEMI再灌注早期应用IVA与美托洛尔，随访30 d后观察其可行性及耐受性。这项研究共纳入155例患者，这些患者被随机分成两组，在PCI后12 h一组给予IVA治疗，一组给予美托洛尔治疗。监测患者的血压、心率、心电图及一些实验室的参数。结果表明，伴有左室功能受损、心率快和窦性心律的早期STEMI患者，在成功给予其PCI治疗12 h后应用IVA可有效提高患者的临床疗效［14］。

6 体位性心动过速综合征和不适当窦性心动过速

在一些人群中，直立姿势可能是导致几种慢性症状的原因所在，通常称为直立不耐受。根据临床表现，越来越多的患者可被诊断为体位性综合征，这些临床表现包括直立不耐受的病史和在直立体位下独特的血流动力学反应。体位性心动过速综合征(POTS)的诊断需要体位心率＞120次/min或在无明显体位性低血压下的情况心率绝对增加30次/min。POTS患者经常表现一些自主神经失调的症状。不适当窦性心动过速是一种临床综合征，其主要临床特点为静息心率增加或心率增快与体力、情绪压力、病理或药物的作用程度不相关或不成比例，通常没有器质性心脏病和其他导致窦性心动过速的继发原因，β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂被广泛应用为一线药物，但有时候由于这些药物的不良反应，患者耐受性较差［15］。一些病例报告表明在这些患者中给予IVA治疗，患者的静息心率会有明显下降，并且提高了对于身心压力的耐受性［16］。这些令人鼓舞的病例报告［17-21］和小规模临床试验［16，22］提示:POTS和 IST 的患者，相对于 β 受体阻滞剂和钙离子拮抗剂，给予IVA(5 mg或7.5 mg，2次/d)来说是一种更为安全有效的治疗［23-24］。

7 总结

综上所述，越来越多的循证医学证据支持IVA在心血管领域中所取得的疗效，但仍有待于相关的临床大数据研究资料，随着进一步深入研究，相信对IVA在临床应用中会有更多证据支持，为临床医生提供更广的选择。

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