紫杉醇单药联合三维适形放疗同步治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

蔡永广　陈思现　李媛媛

[摘要] 目的 观察泰素（紫杉醇）单药联合三维适形放疗同步治疗老年晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和不良反应。 方法 选择2011年6月～2013年6月我院收治的51例70～82岁的老年晚期NSCLC患者，随机分为同步放化疗组（同步组，26例）和单纯化疗组（单化组，25例）。单化组采用单药泰素化疗，应用周剂量泰素60 mg/m2， 1次/周，连用3周，休息1周后继续下1个疗程，同步组在此基础上接受三维适形放疗（1.8～2.0）Gy/次/d，5次/周，总照射剂量 60～66 Gy。评价和分析治疗结束后两周两组的临床疗效和不良反应。 结果 同步组治疗总有效率和临床获益率分别为84.6%和96.2%，均明显高于单化组的60.0%、84.0%（P<0.05）。两组的1年总生存率分别为79.2%、61.5%（P<0.05），两组的1年无进展生存率分别为67.4%、40.0%（P<0.05）。主要的不良反应为轻度胃肠道反应、放射性食管炎和Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制。 结论 泰素单药联合同步三维适形放疗治疗老年晚期NSCLC疗效较好，不良反应轻，毒副反应能耐受。

[关键词] 泰素；三维适形放疗；非小细胞肺癌；老年

[中图分类号] R734.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）11-0065-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy of paclitaxel combined with three-dimensional conformal radiotherapy（3DCRT） for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） in the elderly. Methods From June 2011 to June 2013， 51 elderly patients with NSCLC were randomly divided into chemoradiotherapy group（n=26） and chemotherapy group（n=25）. All patients were treated with weekly 60 mg/m2 of paclitaxel intravenously for 3 weeks， and patients in the chemoradiotherapy group were also treated with three-dimensional conformal radiation （1.8～2.0 Gy per fraction， 5 times per week， total dose of 60～66 Gy）. The clinical efficacy and adverse reactions were compared between two groups. Results In chemoradiotherapy group， the response rate was 84.6% and the overall efficiency rate was 96.2%， which were higher than 60.0% and 84.0% in chemotherapy group （P<0.05）. In chemoradiotherapy group， the one year survival rate was 79.2%， which was higher than 61.5% in chemotherapy group （P<0.05）， so did one year progression free survival rates（67.4% vs 40.0%）（P<0.05）. The main side effects were gastrointestinal toxicity， radiation esophagitis and bonemarrow suppression. Conclusion Paclitaxel combined with three-dimensional conformal radiotherapy for advanced NSCLC in the elderly are safe and effective， the toxicity is tolerable.

[Key words] Paclitaxel； Three-dimensional conformal radiotherapy； NSCLC； Elderly

肺癌是恶性肿瘤死亡的首要原因，严重危害人类的健康。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌总数的80%，该疾病临床恶性度高、死亡率及病死率均位于癌症患者首位，且缺乏早期诊断方法，一经确诊多为晚期患者，大多失去手术治疗机会[1]。随着全球老年化的日益严重，老年晚期NSCLC的综合治疗越来越受到关注，放化疗联合治疗为老年晚期NSCLC的规范治疗提供良好的前景。目前国际公认的晚期NSCLC的标准化疗方案是铂类为主的联合化疗，由于铂类药物的肾毒性、耳毒性、严重的消化道反应以及老年患者机体脏器功能的衰减而限制其使用[2]。老年晚期NSCLC患者因为年龄较大、机体器官功能减退，常伴随多种老年慢性疾病，对其进行化疗和放疗时，其对毒副反应的耐受性则是临床医师需要重视的问题，如何合理治疗老年晚期NSCLC，降低患者放化疗的治疗毒性，具有重要的临床价值。我科自2011年6月～2013年6月对老年晚期NSCLC患者采用泰素（紫杉醇注射液，江苏扬子江药业集团有限公司生产，国药准字H20058719，30 mg/支；国药准字H20053001，100 mg/支）单药联合同步三维适形放疗（3-dimensional conformal radiotherapy，3DCRT），取得良好的临床疗效，现报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2011年6月～2013年6月我院收治的51例老年晚期NSCLC患者，入组标准：年龄70～82岁，既往无放化疗病史，均具有临床可测量病灶，经病理学或细胞学检查确诊，入组时无远处转移证据，治疗前血常规及肝肾功能正常，预计生存期>3个月。其中男35例，女16例，中位年龄74.2岁，临床分期（按照2009年版AJCC的TNM分期进行）：Ⅲa期25例，Ⅲb期22例，Ⅳ期4例；病理类型：鳞癌30例，腺癌19例，腺鳞癌2例；ECOG评分：0～1分40例，2分11例，3分0例； 伴随疾病：伴2种以上老年慢性疾病12例，伴<2种老年慢性疾病者39例。所有患者治疗前均进行各项常规检查排除放化疗禁忌证。按治疗方法将其分为两组：同步放化疗组（同步组，26例）行泰素周方案化疗联合同步三维适形放疗（3-DCRT）；单纯化疗组（单化组，25例）行泰素单药化疗方案治疗。两组病例临床资料具有可比性（P>0.05），见表1。

1.2治疗方法

同步组接受三维适形放疗（1.8～2.0）Gy/次/d，5次/周，总照射剂量 60～66 Gy，静脉应用周剂量国产泰素（紫杉醇）60 mg/m2，1次/周，连用3周。单化组采用泰素单药化疗，方法与同步组的泰素方案相同。

1.2.1 化疗方法 同步组在放疗的同时使用泰素单药化疗，泰素剂量为60 mg/m2，静脉滴注持续3 h，每周1次，连续3周，间隔休息1周后继续下1个疗程，共6个疗程。每次化疗前后使用地塞米松、西米替丁、格拉司琼等对症处理。单化组则给予泰素单药化疗，方法同同步组，共使用6个疗程。化疗期间行心电监护，注意监测血压和心电图以预防泰素超敏反应。出现白细胞下降等骨髓抑制者，进行粒细胞集落刺激因子对症治疗。

1.2.2 三维适形放疗方法 嘱患者取仰平卧位，双手于头顶交叉，真空体模固定体位。为使患者、体模和治疗床的位置相对固定，采用模拟机移动激光灯标识三者的相对位置作参考点并铅丝标记扫描参考点。CT扫描定位后将CT重建图像输进荷兰Presice 2.0三维治疗计划系统进行放疗计划的设计。靶区的范围包含大体肿瘤体积（GTV）、CT和FOB等影像学检查发现的原发病灶及转移淋巴结区域。临床肿瘤体积（CTV）为GTV向外8 mm距离，一般情况下CTV不超出解剖学边界。计划照射体积 （PTV）包括CTV、肿瘤的运动范围和摆位误差7 mm，由物理师勾画出体表轮廓和重要脏器。剂量为（1.8～2.0）Gy/次/d，连续5 d/周，总剂量60～66 Gy，中位剂量64 Gy，共进行5～6个野的三维适形放疗。

1.3疗效评价及毒副反应

近期疗效评价在治疗结束后1个月进行，根据治疗前后患者胸部CT检查对比观察肿瘤病灶的退缩情况。按WHO实体瘤疗效的评价标准，完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，持续4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤大体病灶垂直两径乘积缩小>50%，持续4周以上；稳定（SD）：肿瘤病灶垂直两径乘积缩小<50%，或增大<25%；进展（PD）：肿瘤病灶垂直两径乘积增大>25%或出现新病灶。总有效率=CR+PR。临床受益率=CR+PR+SD。毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应标准分为0～Ⅳ度，血液学毒性及胃肠道症状参照WHO（1981）抗癌药物急性和亚急性毒性分级标准评价，急性放射反应评价采用RTOG标准。所有病例均随访，采用门诊、电话和信访相结合，1年内每3个月进行一次随访，随访内容包括胸部X线检查、胸部及脑部CT检查、骨ECT扫描和腹部B超等检查。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验计算生存率，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效

所有患者均按时完成治疗计划，同步组总有效率84.6%，临床受益率为92.3%，单化组总有效率60.0%，临床受益率84.0%，两组间总有效率和临床受益率比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 两组患者远期疗效比较

所有患者均随访，随访率100%，随访截止时间为2014年10月，至少随访1年以上，追踪观察患者的生存时间。同步组中位生存时间17.5个月，1年生存率76.9%（20/26），单化组中位生存时间12.3个月，1年生存率60.0%（15/25），两组间差异有统计学意义（P<0.05），两组的1年无进展生存率分别为65.4%（17/26）和40.0%（10/25）（P<0.05）。

2.3 两组患者毒副反应比较

主要毒副反应有恶性呕吐等胃肠道反应、骨髓抑制、放射性食管炎和放射性肺炎，经对症治疗后患者均能耐受，没有严重的毒副反应发生，无治疗相关死亡病例。同步组和单化组Ⅲ～Ⅳ毒副反应发生率分别为15.4%（4/26）和12.0%（3/25），两组患者Ⅲ～Ⅳ毒副反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

3 讨论

老年肺癌中约80%是NSCLC，约1/3患者确诊时已是疾病晚期，患者由于机体器官功能低下，常伴有心肺疾病等老年慢性疾病，难以耐受大剂量多药联合化疗和大面积放疗[3]。目前许多临床试验将老年肺癌排除在外，国内外许多研究表明，老年患者的一般状况对肿瘤预后影响更重要。目前随着药物、手术以及放疗设备和技术的不断发展，肺癌的多学科综合治疗和个体化治疗取得了明显进步。对于老年晚期NSCLC这类特殊的患者，其治疗倍受重视，如何延长患者的生存期，改善生活质量，采取一种高效低毒的治疗方法是临床研究的重要课题[4]。以放疗和化疗为主的综合治疗是目前晚期肺癌的主要治疗手段，放化疗为老年晚期NSCLC的规范治疗提供了良好的临床前景。

放射治疗可以抑制肿瘤细胞生长、增加肿瘤的局部控制率、提高患者生存期，并可用于无手术指征的晚期NSCLC患者，是肺癌综合治疗的重要组成部分。NSCLC属于耐放射线和化疗的一类肿瘤，如果临床采用正常组织耐受的照射剂量进行治疗，由于肿瘤组织内存在对放射线不敏感的肿瘤细胞群，这些经受照射后的肿瘤细胞群非但不因照射死亡，并可在放疗间期及时得到有效的DNA修复；另外由于部分在照射野外的肿瘤细胞位置隐匿并无放疗射线照射，该处肿瘤细胞可能导致远处转移。因此单纯放疗可能会导致肿瘤的治愈率很低。如何提高肿瘤放射敏感性，改善肿瘤的局部控制率、减少肿瘤远处转移率已经成为改善肿瘤放疗效果的关键。化学治疗属于全身治疗，虽然其控制局部病变的作用有限，但其不但控制肺部病变，对全身的转移病灶也有治疗作用。

近年来国内外学者一直在探讨对老年晚期NSCLC的综合治疗方案，认为在放疗的基础上进行化疗，可以大大提高老年晚期NSCLC的治疗疗效。许多临床试验表明，放疗、化疗同步进行的治疗效果比较理想，两者不仅在空间和时间上互补，还能增强治疗敏感性。化疗对肿瘤细胞周期的各期均具有强大的杀伤作用，其中包括S期；而放疗对肿瘤细胞周期中的S期则无效，其主要作用点为G2期、M期和G1后期。因此在对NSCLC的治疗中，放化疗联合能对肿瘤细胞的杀伤起互补作用，大大提高疗效。对于生活质量评分较好及体重轻度下降的老年患者，不少随机临床试验已经证实同步放化疗能有效提高疗效和生存期，并且发现同步放化疗的疗效优于序贯放化疗。NCCN2009版己将同步放化疗作为不能手术NSCLC的临床指南。近年来泰素作为治疗NSCLC的一线药物，其联合顺铂可进一步提高肺癌的化疗疗效。对于局部晚期 NSCLC，由于有较高的远处转移率，全身化疗在肺癌治疗中占重要作用，以铂类为基础的新的化疗药如NVB、吉西他滨等联合放疗明显提高了疗效[5]。

泰素是一种新型的抗微管化疗药物，能与肿瘤细胞微小管的β位点特异性结合，影响肿瘤细胞微小管正常的生理解聚功能，从而阻断其复制、促使肿瘤细胞死亡。有研究表明泰素主要通过诱导肺癌细胞周期中的G2期～M期的肿瘤细胞发生凋亡，并抑制肺癌细胞的生长，对放疗起增敏作用，因此泰素被认为是肿瘤细胞周期的特异性放射增敏剂。研究表明泰素对放疗有显著的增敏作用[6]。但由于铂类可能导致严重的胃肠道反应、骨髓抑制、严重肾功能损害和耳毒性等毒副作用，使泰素联合铂类治疗老年晚期NSCLC受到一定程度的限制。王力军等[7]应用三维适形放疗联合小剂量顺铂治疗老年非小细胞肺癌，结果却发现，三维适形放疗联合顺铂化疗组与顺铂单药组相比，在疾病进展期、缓解率、生命质量和生存率等方面无明显优势，且联合方案的不良反应高于单药组。郭梅花等[8]则认为 3D-CRT 同步 NP 方案化疗治疗局部晚期 NSCLC 不良反应较明显，治疗前应综合考虑患者的一般状况、KPS 评分、主要脏器功能状况来选择治疗方案，加强支持治疗并及时调整治疗计划。单药泰素化疗和放疗有机同步结合，能使患者对毒副作用能耐受的同时提高疗效，但紫杉醇周剂量方案每次均需要应用地塞米松预防过敏，防止相关不良反应发生[9]。

常规放疗的照射野大，照射剂量常受到严格控制，照射野内常含有部分正常肺组织、食管和心脏等重要器官。放疗后这些部位因受射线的损害而可能发生放射性肺炎或其他并发症，导致疗效难以提高。三维适形放疗（3DCRT）是一种高精度、能有效提高放疗效益比的物理措施。3DCRT的优点在于最大限度地提高靶区剂量从而增加肿瘤的局部控制率，改善治疗靶区内射线剂量的分布，减少治疗靶区周围正常肺组织和心脏、食管等重要器官的暴露剂量从而减轻放射导致的并发症[10-12]，在延长生存时间的同时改善患者的生存质量，具有常规放疗无法比拟的优势。以3DCRT为主的综合放化疗模式已经逐渐作为NSCLC的首选治疗方式。周长杰等[13]认为老年晚期NSCLC患者采用单药紫杉醇与放疗联合应用，两者作用互补，使患者能够具有较好的耐受性，通过增加肿瘤局部控制、消灭野外微小转移病灶，提高患者生存质量和生存率。Choy等[14]对Ⅲ期NSCLC患者进行单药泰素（泰素剂量为60 mg/m2，每周1次，共6周）联合胸部放疗（放疗总剂量为60 Gy），结果表明，治疗总有效率86%，认为泰素化疗能提高放疗的增敏作用，并且其毒性可以耐受。向作林等[15]紫杉醇周剂量30 mg/m2，3DCRT总剂量为70～74 Gy，结果发现同步治疗组有效率为82.4%，单独放疗组有效率为65%，两组比较差异有统计学意义。徐广等[16]认为，紫杉醇化疗联合三维适形放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌可有效改善临床症状，提高生存质量及时间，且严重不良反应发生风险无明显增加。冯庆等[17]研究三维适形放疗联合紫杉醇化疗对局部晚期NSCLC 的疗效，结果显示观察组患者总有效率（62.5%）明显高于对照组的 35.0%。唐武兵等[18]采用三维适形放疗联合吉西他滨同期及序贯化疗治疗老年局部晚期非小细胞肺癌，结果发现三维适形组的肿瘤缓解有效率明显高于常规放疗组，中位生存期及生存率均有提高。

本研究结果表明，泰素单药联合三维适形放疗同步治疗老年晚期NSCLC，同步组治疗总有效率和临床获益率分别为84.6%和92.3%，均明显高于单化组的60.0%和84.0%（P<0.05）。两组的1年总生存率比较分别为76.9%和60.0%（P<0.05），两组的1年无进展生存率分别为65.4%和40.0%（P<0.05）。主要的不良反应为轻度胃肠道反应、放射性食管炎和Ⅰ～Ⅲ度骨髓抑制，毒副反应能耐受，经处理后好转，无严重毒副反应发生。提示泰素单药联合3DCRT放疗同步治疗老年晚期NSCLC，能有效地改善患者生存率，其毒副作用能耐受，在有效提高放化疗缓解率的同时提高患者生存质量，值得临床推广。

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（收稿日期：2015-01-26）