20%中/长链脂肪乳注射液制备工艺研究

靖会，赵惠茹，佐建锋

(1.西安医学院 药学院，陕西 西安 710021;2.西安朗睿生物科技有限公司，陕西 西安 710068)

脂肪乳(FE)是近年来发展较快的药物新剂型，具有很高的临床和经济价值。中/长链脂肪乳注射液(MCT/LCT)为需要接受静脉营养的病人提供能量和必需脂肪酸。相比长链甘油三酸酯，中链甘油三酸酯能更快地从血中消除和更快地氧化供能，更适合为机体提供能量，尤其适用于病理状态引起肉毒碱转运酶缺乏或活性降低而不能利用长链甘油三酸酯的患者［1］。本文利用Zeta 电位等一系列理化指标，参照上市样品处方，研究20%MCT/LCT 的制备工艺。

1 实验部分

1.1 材料与仪器

注射用精制蛋黄卵磷脂、注射用大豆油、中链甘油三酸酯、甘油均为药用级;脂肪乳。

NIRO 1100 高压均质机;WL500C1Y 高速剪切乳化机;NICOMP CW380 激光衍射粒径仪;Nano ZS90 激光粒度分析仪;XPSM 水浴灭菌柜。

1.2 实验方法［2-5］

按处方量称取大豆油(LCT)、中链甘油三酸酯(MCT)、精制蛋黄卵磷脂(E80)和甘油(GY)，加热LCT 和MCT 至所需温度，加入粉碎的精制蛋黄卵磷脂，搅拌溶解得油相。另取配液总量75%的注射用水，加热至所需温度，加入油酸钠，搅拌溶解，同时加入1 mol/L 的NaOH 溶液适量，调节适当pH 至7.5～11。在高速剪切机(3 000 r/min)的作用下，将油相加入水相中，加完后再继续剪切5 ～30 min。再经高压均质机均质4 ～6 次，均质压力为50 ～60 MPa，均质完毕，灌装灭菌，即得。

2 结果与讨论

2.1 水相pH 的筛选

FE 在碱性条件下稳定，水相的pH 决定了成品的pH。pH 与Zeta 电位相关，故以Zeta 电位为指标对水相pH 进行筛选，结果见表1。

表1 水相pH 的确定Table 1 The pH of water phase

为了保证产品的稳定性，灭菌后脂肪乳pH 应当为弱碱性(6.5 ～8.5)，结果表明，水相pH 确定为9.5 ～10.5 比较合适。

2.2 油相水相混合时间的选择

油相水相混合时间影响乳化效果，结合生产，采用3 000 r/min 对其进行混合，不同混合时间的结果见表2。

表2 油相水相混合时间的结果Table 2 The time of mixing

由表2 可知，油相水相混合15 ～20 min 即可完成乳化。

2.3 初乳混合温度的确定

混合温度也影响乳化效果，故以Zeta 电位及表面油滴为指标进行考察，结果见表3。

表3 初乳混合温度的确定Table 3 The mixing temperature of crude emulsion

由表3 可知，初乳混合温度为50 ～70 ℃。

2.4 均质条件的筛选［6-10］

通过改变均质压力、均质温度及均质次数设计正交实验，以平均粒径及表面油滴情况为指标，考察均质条件，因素水平见表4，结果见表5、表6。

表4 均质条件筛选因素水平表Table 4 Factors and levels of homogenizing process

表5 正交实验结果Table 5 Results of orthogonal test

表6 方差分析Table 6 Analysis of variance

由表5、表6 可知，均质压力对均质效果影响最大，其最佳工艺为A3B3C3，即均质压力60 MPa，均质6 次，均质温度维持在45 ～50 ℃。

2.5 灭菌条件的筛选

按处方取各原辅料，采用以上工艺制备样品，分别以115 ℃/35 min、121 ℃/12 min 进行旋转灭菌，考察灭菌前后粒径、pH、Zeta 电位、表面油滴状况， 结果见表7。

表7 灭菌前后参数变化情况Table 7 The parametric variation of sterilization

由表7 可知，两种条件均可用于灭菌，优选121 ℃/12 min，该灭菌条件属于过度杀灭法，可以更好的保证无菌水平，提高产品的安全性。

2.6 产品稳定性考察

采用该工艺制备一批MCT/LCT，通过低温冻融实验、离心实验以及与市售品比较，间接反映产品的稳定性，结果见表8。

表8 与市售品质量比较Table 8 The comparison of different sample

3 结论

(1)制备20%中/长链脂肪乳注射液，最佳工艺为调节水相pH 为9.5 ～10.5，在50 ～70 ℃下将油相水相高速混合15 ～20 min;在60 MPa 下进行高压均质6 次，均质温度维持在45 ～50 ℃;灭菌条件为121 ℃/12 min，产品质量与市售品相当。

(2)FE 是非热力学稳定体系，其相对电势越高，越稳定。所以本文引入Zeta 电位对脂肪乳的稳定性作评估，该方法简便，可以更直观的反映出产品的稳定性。

(3)FE 的制备过程总体分为初乳制备和精乳制备，两部分都很重要，尤其是初乳，如果初乳液面出现油滴，采用高压均质，可以减少，但是并不能保证乳剂的长期稳定性，所以初乳的乳化至关重要。

(4)通过对均质条件的筛选，发现均质压力对均质效果影响至关重要，但是并非均质压力越高越好，因为高压下乳液的温度会上升，而乳液本身属于非热力学温度体系，高温下会被破坏，所以必须筛选合适的压力和温度才能够制备出合格的乳液。

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