放射碘治疗Graves病有效性及安全性观察

董林，陈超，杨光伟，赵莉丽，刘茜

(安徽医科大学附属省立医院内分泌科，安徽 合肥 230000)

甲状腺功能亢进症(甲亢)是临床常见疾病，弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)是最常见的病因。长期未控制的甲亢会严重影响患者的心血管系统，肌肉骨骼系统，少数人群可能出现危及生命的甲亢危象。抗甲状腺药物，放射性碘治疗以及手术是目前通常使用的三种方法。药物治疗相对简易方便，但由于疗程长，治愈率低，易复发，以及可能发生的多种不良反应，在三种方法中的地位正逐渐降低;手术在临床工作中已较少使用;放射碘治疗甲亢的原理是利用甲亢患者的高摄碘率，口服后迅速吸收入血并被甲状腺组织摄取，产生平均射程1～2 mm的β射线通过电离作用破坏甲状腺细胞，由于β射线较短射程一般不会对周围组织造成辐射损伤，而仅限于甲状腺本身。放射性碘治疗因突出的有效性而广泛被使用，但在实际工作对其安全性仍有担心，如甲减，一过性甲亢症状加重甚至诱发危象，以及对一部分甲状腺眼病患者的不良影响。本文旨在对放射性碘治疗Graves病的安全性和有效性做一定探讨。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取我院2013年3月至2014年3月间使用放射碘治疗的Graves病患者532例，男性130例，女性402例，排除在随访期间服用抗甲状腺药物患者30例，年龄(17 ～73，32.2 ±13.8)岁;病程(0 ～26，8.2 ±7.9)年。

1.2 Graves病的诊断标准

①甲亢高代谢及其他临床表现;②甲状腺弥漫性肿大，偶尔可以无甲状腺肿大;③血清TSH浓度下降，甲状腺激素浓度上升;④甲状腺眼病相关眼征;⑤胫前粘液性水肿;⑥甲状腺TSH受体抗体阳性。以上标准中①②③项必备，④⑤⑥项参考。

1.3 方法

原服用抗甲状腺药物患者，至少停药1周，所有患者完善甲状腺功能，甲状腺摄碘率，ECT，甲状腺B超，甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)，促甲状腺素受体抗体(TRAb)以及血常规、生化、心电图等检查后接受放射碘治疗，针对部分患者存在的白细胞低下，肝功能异常，心功能不全等常规内科处理，对部分进展期甲状腺相关眼病患者放射碘治疗后3 d加用波尼松，并教育其戒烟。

放射碘剂量按以下公式计算总的放射碘使用剂量:放射碘剂量(mCi)=每克甲状腺组织使用剂量(μCi/g)×甲状腺估重(g)/甲状腺最高摄碘率(%)，通过甲状腺彩超和甲状腺ECT估算甲状腺重量，每克甲状腺组织放射碘量为70～120 μCi。综合患者年龄、病程、甲状腺大小、质地、是否伴结节、甲状腺毒症严重程度、甲状腺24 h摄碘率、治疗前是否使用抗甲状腺药物等因素，适当调整每克甲状腺组织放射碘使用剂量。

1.4 随访计划

分别在治疗后 1、2、4周，3、6、9 个月及 1 年采用门诊复查或电话等方式随访，记录患者的完整资料。

1.5 疗效判定

①治愈:无甲亢症状，甲状腺激素水平正常，TSH正常或稍低于正常(亚临床甲亢)，已出现甲减同样视为治愈;②未愈:仍有甲亢临床表现，甲状腺激素水平及TSH水平仍符合甲亢诊断。6个月时未愈接受第2次放射碘治疗患者视为未愈，不再收集其后资料。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 放射碘治疗Graves病不同疗效组间资料比较

随访1年时总计发生甲减患者231例(46.0%)，甲状腺功能正常患者122例(24.3%)，未愈149例(29.7%)，甲减以及甲状腺功能正常均视为治愈，治愈和未愈组组间资料比较见表1。结果显示病程、甲状腺质量、TPOAb及治疗前服用抗甲状腺药物比例差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 放射碘治疗Graves病不同疗效组间资料比较

2.2 影响放射碘治疗Graves病效果的相关因素分析

将表1各项数据进行多因素Logistic回归分析见表2，结果显示病程、甲状腺质量、TPOAb，是影响放射碘治疗Graves病效果的因素。所有患者中随访1月内出现甲状腺激素水平上升63例(12.5%)，其中部分患者出现心悸，多汗，乏力等症状一过性加重，但无一例出现甲亢危象。

表2 影响放射碘治疗Graves病效果多因素Logistic回归分析

2.3 放射碘治疗Graves病1个月内甲状腺激素水平不同变化组间资料比较

甲状腺激素水平上升组与未上升组间资料比较见表3，显示甲状腺质量，治疗前服用抗甲状腺药物比例有组间差异。所有患者中有34例(6.8%)存在Graves眼病，无1例出现眼病加重。

表3 放射碘治疗Graves病1月内甲状腺激素水平不同变化组间资料比较

3 讨论

放射碘治疗甲亢是目前较为有效的手段，由于各种因素在各研究中治愈率不等。国内报道［1］80%～90%患者在第1次放射碘治疗后甲状腺功能恢复正常，10% ～20%需第2次治疗，总有效率95%。本研究中一次治愈率70.3%稍低于既往研究，可能原因为收集资料均为住院患者病情较重。影响放射性碘治疗Graves病效果的因素多样，目前公认的有病程，甲状腺大小，甲状腺抗体，放射性碘剂量，摄碘率，抗甲状腺药物以及个体对放射性敏感性等［2］。病程短者疗效优于病程长的患者，本研究中有98例(19.5%)新诊断且未使用抗甲状腺药物患者治愈率达92.8%，明显高于所有患者治愈率。病程长短本身就反应患者病情轻重，病程长者通常有疾病缓解复发的反复过程，且病程长通常会伴随甲状腺结节，甲状腺质地偏硬，大小偏大，且可能曾长期服用抗甲状腺药物，这些因素均会影响放射碘治疗效果。

甲状腺质量越大通常一次放射碘治疗效果相对欠佳，发生甲减几率也偏低，对于甲状腺质量大于100 g的巨大甲状腺患者需要两次甚至更多次治疗的几率明显增加。原因可能为不同甲状腺部位对放射碘产生的β射线吸收不均匀，由于甲状腺解剖组织结构决定，越靠近腺体中心部位吸收β射线能量较之外周越多，这样外周受照射偏少，同时甲状腺大者外周的细胞层多，厚度增加，因此受β射线照射后保留的甲状腺组织多于甲状腺偏小的患者，自然疗效欠佳。国内研究［3］表明甲状腺质量越大越不易发生甲减，治疗效果相对欠佳，本研究中未愈组甲状腺质量明显偏高，与既往观点一致。

放射碘剂量通常认为剂量越大甲减概率越高，剂量小自然甲亢不易治愈，但在本研究中放射碘剂量在治愈和未愈两组间并无明显差异，可能的原因是:本研究中所有患者使用剂量经过上文所述方法估算所以我们可以认为在本研究中每个患者接受的剂量是在已综合考虑大部分因素前提下决定，当然每个个体对射线的敏感性不同，这是无法控制的不确定因素，所以预后情况仍有不同。关于放射碘剂量通常有3种方法，小剂量，必要时多次;固定剂量;计算剂量，每种方法各有利弊［4］，但问题的焦点在甲减的发生率。如果我们换个角度看这个问题，那就是不视甲减为放射碘治疗的并发症，而为治疗的目的，事实上欧美的指南观点也确是如此［5］。如前所述，由于个体对射线敏感性的不同，并且我们无法预测，甲减就是不可避免的，而貌似理想的经放射碘治疗后甲状腺功能正常人群，其实同样面临相对较高的甲亢复发风险。

甲状腺抗体包括促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和TGAb等。TPOAb水平增高通常提示慢性淋巴细胞性甲状腺可能，而该病本身即有甲减倾向［6］，一部分Graves病患者同时 TPOAb增高，可能同时具有Graves病和慢性淋巴细胞性甲状腺炎两种特征。TPOAb是抗体依赖的细胞毒作用的主要抗体，当β射线损伤甲状腺细胞，导致被隔绝于甲状腺细胞滤泡边缘的TPOAb进入到外周血中与抗原结合产生细胞毒效应，致使甲状腺上皮细胞破坏，甲状腺激素合成减少，发生甲减。本研究中发生甲减的患者TPOAb确实水平偏高，可作为早发甲减的预测因子。TRAb情况相对复杂，理论上讲TRAb是Graves病特征性抗体，它的转阴才是疾病治愈标准之一。但是实际发现放射性碘治疗后部分患者即使长期甲减状态TRAb仍保持阳性，本研究中治愈与未愈两组间患者治疗前TRAb无明显差异。可能的原因与TRAb存在的异质性有关，该抗体实际包括刺激性抗体(TSAb)和抑制性抗体(TSBAb)两种类型。TSAb 诱导甲亢发生，TSBAb 则导致甲减［7－8］。而在实际临床工作目前检验较少做进一步区分，本研究中亦是如此。TRAb阳性患者仍出现甲减，可能其实际上是抑制性抗体。如果在今后的工作中能常规甄别这两种抗体，对放射碘治疗后的预后可有较好的预测意义。

此外，目前对放射碘治疗后是否会出现一过性甲亢症状加重观点不一［9］，本研究中有 63例(12.5%)患者出现一过性甲状腺激素水平上升，统计学分析提示可能的原因为甲状腺质量偏大和治疗前曾服用抗甲状腺药物。放射碘治疗后对细胞影响可能主要是细胞凋亡，而并不是如同一些甲状腺炎对细胞直接破坏，在放射碘治疗中所用的剂量远远低于致放射性甲状腺炎所需剂量。而原有抗甲状腺药物停药所致反跳可能与甲状腺激素水平增高的关系更密切。甲状腺质量较大的患者所服用放射碘剂量也偏大，且此类患者通常都在治疗前服用抗甲状腺药物。因此我们建议是否可对巨大甲状腺，甲状腺毒症患者较重患者不停用抗甲状腺药物，小剂量分次进行放射碘治疗，可在今后进一步探讨。对部分甲状腺激素水平增高患者经过内科综合处理，部分患者尽早使用抗甲状腺药物及糖皮质激素均预后良好，无1例甲亢危象发生表明放射碘治疗的安全性。

甲状腺眼病加重是放射碘治疗后另一个担忧，目前认为放射碘治疗后启动的自身免疫因素或甲减可能是眼病加重的原因，国外有研究认为，放射碘治疗甲亢合并突眼患者尤其是合并吸烟，此后随访中观察到眼病加重［10］。但亦有研究观察到放射碘治疗后甲状腺眼病加重并不严重，且有部分患者缓解，并且可通过糖皮质激素预防［11］。在本研究中34例(6.8%)合并活动性眼病患者，经治疗后3 d加用波尼松，并教育其戒烟，密切监测甲状腺功能，及时纠正甲减，并无1例眼病加重，显示对甲状腺眼病的安全性。总之放射碘治疗是目前针对Graves病一种有效，相对安全，方便的手段，甲减的发生也许并不是一个不利的并发症，对一过性甲状腺毒症加重及活动性甲状腺眼病经必要处理都可以得到良好的预后。但本研究中样本量相对偏小，非前瞻性对照研究，随访时间短，可在今后研究中进一步明确。

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