替格瑞洛和氯吡格雷对急性ST 段抬高心肌梗死直接经皮冠状动脉介入治疗术后慢血流的影响

杨敏 姜祖超 王文尧 张璇 袁勋 张阔 陈静 唐熠达

直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)可使急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者快速开通梗死相关冠状动脉，但术后慢血流的现象并不少见。研究表明，冠状动脉慢血流与预后不良相关［1-3］。而且微血栓栓塞与直接PCI术后慢血流的发生相关［4］，强化抗血小板药物治疗有可能减少慢血流的发生。目前，PCI 术患者多采用阿司匹林联合氯吡格雷的传统双联抗血小板药物治疗方案。PLATO 研究显示，对于急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，新型抗血小板药物替格瑞洛与氯吡格雷相比，可降低缺血事件的发生率［5］;其亚组分析亦显示，替格瑞洛对血小板的抑制起效更快，效果更强［6］。然而，替格瑞洛更快更强的抗血小板作用能否降低直接PCI 术后慢血流发生率，需要进一步研究证实。本研究针对急性STEMI 并直接PCI 的患者，比较替格瑞洛与氯吡格雷对PCI 术后即刻慢血流和围术期出血的情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性连续收集2014 年4 月至2015 年2 月阜外医院收治的急性STEMI 并直接PCI 的患者。入选患者符合2013 年美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏协会(AHA)关于急性STEMI 诊断标准［7］。共纳入260 例，根据患者直接PCI 术前接受P2Y12受体抑制剂的不同，基于临床医师选择的抗血小板药物治疗方案，分为替格瑞洛组(84 例)和氯吡格雷组(176 例)。

1.2 治疗方法

患者在直接PCI 术前，氯吡格雷组接受阿司匹林负荷剂量300 mg(100 mg/次、每日1 次，连续口服大于5 d 除外)和氯吡格雷负荷剂量600 mg(75 mg/次、每日1 次，连续口服大于5 d者给予负荷剂量300 mg)，替格瑞洛组给予阿司匹林负荷剂量300 mg(100 mg/次、每日1 次，连续口服大于5 d 除外)和替格瑞洛负荷剂量180 mg。术后，氯吡格雷组继续双联抗血小板药物治疗:阿司匹林100 mg/次、每日1 次，长期服用;氯吡格雷75 mg/次、每日1 次，维持12 个月。替格瑞洛组继续双联抗血小板药物治疗:阿司匹林100 mg/次、每日1 次，长期服用;替格瑞洛90 mg/次，每日2 次，维持12 个月。所有患者均接受术中普通肝素静脉推注100 U/kg，并在介入治疗过程中维持活化凝血时间(activated clotting time，ACT)＞250 s。PCI 术后常规接受其他药物治疗，包括低分子肝素抗凝、扩张冠状动脉、调节血脂、控制心率及血压等治疗。

1.3 观察终点及评价标准

主要终点:采用 TIMI (thrombolysis in myocardial infarction)分级来评估冠状动脉慢血流，其定义为PCI 术后冠状动脉前向血流≤TIMIⅡ级。采用双盲的方法指定两位有经验的医师来阅读冠状动脉造影并记录慢血流发生情况。次要终点:患者负荷抗血小板药物6 h 以上的血小板功能检测指标，血栓弹力检测的腺苷二磷酸(ADP)抑制率、血栓形成最大幅度(MA)、花生四烯酸(AA)抑制率及MA(AA)。围术期出血定义为患者住院期间发生的出血，依据出血学术研究会(bleeding academic research consortium，BARC)统一出血定义［8］，大出血定义为第3 类/第5 类出血，小出血定义为第2 类出血。

1.4 统计学分析

应用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2检验，无法进行χ2检验的计数资料采用Fisher 确切概率法检验;计量资料采用均值±标准差表示，组间比较采用t 检验，对于不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数［M(Q1，Q3)］表示，组间比较采用两独立样本比较的Wilcoxon 秩和检验。在评估替格瑞洛和氯吡格雷对PCI 术后慢血流及围术期出血的影响时应用多因素Logistic 回归模型。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 替格瑞洛组与氯吡格雷组患者基线资料比较(表1)

两组患者的年龄、性别比例、高血压病、糖尿病、吸烟、既往心肌梗死、既往PCI、既往冠状动脉旁路移植术(CABG)、心肌梗死发病至入院时长、左心室射血分数(LVEF)、支架数目、支架长度、最小支架直径等比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05)。两组间糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂、血栓抽吸及主动脉内球囊反搏(IABP)的使用比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05)。

表1 替格瑞洛组与氯吡格雷组的基线资料比较

2.2 替格瑞洛组与氯吡格雷组术后慢血流情况(表2)

慢血流发生率在替格瑞洛组为7.1%(6/84)，氯吡格雷组为13.1% (23/176)。采用Backward:LR 向后逐步法，将临床上认为可能影响慢血流的因素［P2Y12受体抑制剂、年龄、心肌梗死发病至入院时长、高血压病、糖尿病、吸烟、既往心肌梗死、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体抑制剂、血栓抽吸、支架长度、最小支架直径、LVEF、白细胞(WBC)、血小板(PLT)、谷丙转氨酶(ALT)、血清肌酸酐(Cr)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高敏C 反应蛋白(hsCRP)］纳入多因素Logistic 回归模型，最终筛选出“替格瑞洛比氯吡格雷”(OR 0. 334，95% CI 0. 118 ～0. 944，P =0. 039)、心肌梗死发病至入院时长(OR 1. 059，95%CI 1. 006 ～1. 114，P =0. 028)、LVEF(OR 0. 930，95%CI 0. 877 ～0. 986，P =0. 016)、Cr(OR 0. 989，95% CI 0. 929 ～0. 989，P =0. 007)、hsCRP (OR 0. 885，95% CI 0. 796 ～0. 984，P = 0. 024)可作为纳入多因素Logistic 回归模型的因素。将以上筛选因素运用多因素Logistic 回归分析，结果显示，替格瑞洛组直接PCI 术后慢血流发生率低于氯吡格雷组(OR 0. 333，95% CI 0. 118 ～0. 941，P ＜0. 05)。此外，心肌梗死发病至入院时长、LVEF、hsCRP、Cr对慢血流的影响也有统计学意义。

表2 有关慢血流的多因素Logistic 回归分析

2.3 替格瑞洛组与氯吡格雷组围术期出血分析

大出血发生率替格瑞洛组为13.1%(11/84)，氯吡格雷组为13.1%(23/176)，差异无统计学意义(P ＞0.05);小出血发生率替格瑞洛组为32.1%(27/84)，氯吡格雷组为29.0%(51/176)，差异无统计学意义(P ＞0.05)。在评估围术期出血的影响因素时，同样采用Backward:LR 向后逐步法将临床上认为可能影响出血的因素(P2Y12受体抑制剂、年龄、糖尿病、Cr、IABP、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂)纳入多因素Logistic 回归模型，但仅筛选出IABP 对大出血有影响。因此，保留这些临床认为与出血相关的因素进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组大出血发生率比较，差异无统计学意义(OR 1.076，95%CI 0.484 ～2.389，P=0.857)，仅有IABP 增加了大出血的发生率(OR 3.897，95%CI 1.566 ～9.701，P =0.003)(表3)。替格瑞洛组与氯吡格雷组小出血发生率比较，差异无统计学意义(OR 1.218，95% CI 0.688 ～2.156，P = 0.500)(表4)。

表3 大出血多因素Logistic 回归分析

表4 小出血多因素Logistic 回归分析

2.4 替格瑞洛组与氯吡格雷组血小板功能检测分析(表5)

替格瑞洛组有66.7%(56/84)患者，氯吡格雷组有51.1%(90/176)的患者进行了血栓弹力图检测。替格瑞洛组与氯吡格雷组相比，ADP 抑制率更高［90.5(72.8，98.5)% 比52.8(31.4，80.0)%，P=0.000］，MA(ADP)更低［21.4(13.2，29.4)mm比35.9(21.0，49.0)mm，P =0.000］。而两组AA抑制率及MA(AA)分别比较，差异均无统计学意义(均P ＞0.05)。

表5 替格瑞洛组与氯吡格雷组血栓弹力图检测结果比较［M(Q1，Q3)］

3 讨论

本研究回顾性分析了260 例急性STEMI 并直接PCI 的患者，替格瑞洛组和氯吡格雷组患者的基本特征、危险因素、既往病史、实验室指标、支架数目、支架长度及最小支架直径以及可能影响结局的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制剂、血栓抽吸、IABP 等应用方面均衡一致，差异无统计学意义。本研究将临床上认为可能与PCI 术后慢血流相关的因素纳入多因素Logistic 回归模型，应用Backward:LR 向后逐步法进行筛选，并最终分析显示，对于急性STEMI 患者，替格瑞洛组PCI 术后慢血流发生率低于氯吡格雷组。同时本研究考虑到其他临床混杂因素，包括心肌梗死发病至入院时长、LVEF、hsCRP、Cr 也对慢血流有影响，这些因素在其他评估直接PCI 术后无复流(TIMI 0 ～Ⅰ级)现象的临床预测因子的报道中均有提及［9-10］。然而在众多因素当中，替格瑞洛相比于氯吡格雷对慢血流的OR 值0.333，而其他有统计学意义的混杂因素包括心肌梗死发病至入院时长、LVEF、hsCRP、Cr 的OR 值均接近1，提示替格瑞洛相对于氯吡格雷是本研究急性STEMI 并直接PCI的患者术后发生慢血流的最强保护因子。

已有研究表明微血管血栓栓塞可能是直接PCI术后慢血流发生的原因之一，因此，强化抗血小板药物治疗可能减少PCI 术后慢血流的发生［11］。ACS患者替格瑞洛(负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg/次、每日2 次)与氯吡格雷(高负荷剂量300 ～600 mg，维持剂量75 mg/次、每日1 次)比较，替格瑞洛在治疗开始时(0.5 h)即显示出更强的血小板抑制作用［12］。本研究中血栓弹力图检测结果进一步证实替格瑞洛组对血小板的抑制率显著高于氯吡格雷组。替格瑞洛相对于氯吡格雷具有更快更强的抗血小板作用，可能是急性STEMI 患者直接PCI 术后慢血流发生率较少的原因之一。此外有研究表明，替格瑞洛对慢血流的影响可能与腺苷相关［13］。在临床研究中，已经显示出冠状动脉内注入腺苷可以改善慢血流［14-15］，而替格瑞洛可能增加血液中腺苷的浓度［16］。因此，替格瑞洛与腺苷的相关作用，也有可能是急性STEMI 患者直接PCI 术后慢血流发生率较少的原因之一。

PLATO 亚组分析，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组PCI 术后冠状动脉血流未有显著改善［17］。但是，PLATO 研究入选的是发病1 个月内的ACS 患者，这些患者在接受PCI 术治疗时的血栓负荷情况、发病至行PCI 时长差异较大，且包含了大部分急性非ST 段抬高心肌梗死患者。而本研究针对的是急性STEMI 并直接PCI 患者，研究对象范围及患者病情的差异可能是导致本研究结果与PLATO 亚组结果不一致的原因。PLATO 研究已经表明在ACS 患者中，替格瑞洛与氯吡格雷比较，并未增加总体主要出血发生率，但非操作相关的出血发生率有所增加。本研究分别针对大出血和小出血发生率进行Logistic 回归分析时发现，在围术期BARC 定义的大出血(BARC 3，5)和小出血(BARC 2)方面，并未看到替格瑞洛组出血发生率更高。而IABP 的使用增加了围术期大出血发生率，但未增加小出血发生率，考虑可能与行IABP 时股动脉穿刺相关的出血增加有关。

对于急性STEMI 患者，替格瑞洛较氯吡格雷可减少直接PCI 术后慢血流的发生率，且并未增加围术期大出血及小出血的发生率。然而受限于回顾性研究和较小的样本量，关于替格瑞洛与慢血流及围术期出血的关系还需更进一步研究。

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