35例利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效及其安全性

李颖，李梅君，廉明

(1.辽宁医学院附属第三医学院 血液科，辽宁 锦州 121000；2.辽宁医学院附属第三医学院 骨科，辽宁 锦州 121000)



35例利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效及其安全性

李颖1Δ，李梅君1，廉明2

(1.辽宁医学院附属第三医学院 血液科，辽宁 锦州 121000；2.辽宁医学院附属第三医学院 骨科，辽宁 锦州 121000)

目的 探讨利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效以及其安全性。方法 选取2011年2月～2014年5月辽宁医学院附属第三医学院血液科收治的70例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，并随机将其分为对照组和观察组，每组35例，对照组患者采取CHOP方案化疗，对照组在CHOP方案的基础上使用利妥昔单抗治疗，比较2组的疗效以及安全性。结果 观察组有总有效率显著高于对照组(80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001)。观察组与对照组出现发热反应的患者例数差异具有统计学意义(15vs.4；χ2=8.741,P=0.003)，出现白细胞减少以及胃肠道反应的患者例数差异不具有统计学意义，观察组出现发热反应的患者均在可承受范围内。结论 利妥昔单抗联合CHOP方案联合治疗B细胞非霍金淋巴瘤的近期疗效较为理想，不良反应较少，有利于提高患者的生存质量。

利妥昔；B细胞非霍奇金淋巴瘤；疗效

非霍奇金淋巴瘤是临床上常见的恶性肿瘤，其大多数起源于B淋巴细胞，而超过95%的B细胞非霍奇金淋巴瘤表达CD20抗原[1]。B细胞非霍奇金淋巴瘤对标准的化疗和放疗都很敏感，治疗有效率较高，但是，其容易产生耐药性，复发率也较高。一直以来，CHOP方案化疗为B细胞非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方式[2]，对于初治患者，治疗效果较为理想，但是对于侵袭性、复发或者老年非霍奇金淋巴瘤患者，通常治疗的缓解持续时间较短，缓解率较低，且不良反应较多。多年来，各国的医生以及研究人员都在努力寻求更加有效安全的治疗方案。利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合型的单克隆抗体，主要针对B细胞CD20抗原，与化疗和放疗相比，利妥昔单抗与肿瘤细胞结合具有特异性[3]，能够对正常组织起到相对的保护作用，利妥昔单抗在联合细胞毒药物治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤方面也取得了较为理想的效果，大大提高了患者的缓解率以及生存质量[4]。本研究通过比较和分析观察组和对照组的疗效以及不良反应，来探究利妥昔单抗联合CHOP(泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效以及其安全性。现将结果报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料 选取2011年2月～2014年5月辽宁医学院附属第三医学院血液科收治的70例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，所有患者均知情同意，并得到医院伦理委员会批准，经过病理切片免疫表型测定结果显示，所有患者均为CD20阳性，预期生存时间均不低于3个月，KPS评分均不低于70分，伴有严重肝肾功能不全、严重并发疾病者以及对阿霉素不耐受者均排除在外。根据2001年世界卫生组织诊断标准[5]，有54例弥漫大B细胞淋巴瘤，5例胃粘膜相关性淋巴瘤以及11例滤泡性淋巴瘤，根据Ann Arbor进行临床分期，其中Ⅰ期13例，Ⅱ期25例，Ⅲ期15例，Ⅳ期17例，通过随机数表法将70例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者分为对照组和观察组，每组35例，2组患者在性别、年龄、病程以及临床分期方面差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 2组患者基本资料比较Tab.1 Comparison of basic data between two groups

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：在化疗期间，给予所有患者预防性皮下注射细胞集落刺激因子，并进行甲氧氯普胺、盐酸昂丹司琼片等对症支持治疗，每次化疗前，均对肝肾功能、血常规以及心电图进行复查。对照组患者采用CHOP方案进行化疗，具体治疗措施为第1天，静脉滴注环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H3202857)，750 mg/m2，静脉推注长春新碱(广东岭南制药有限公司，国药准字H20065857)，1.4 mg/m2，静脉推注吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105)，40 mg/m2；第1天到第5天，每天口服泼尼松，40 mg/m2。观察组患者在CHOP方案的基础上，第1天再静脉滴注利妥昔单抗[瑞士Roche Pharma (Schweiz) Ltd.，国药准字J20120020](375 mg/m2)进行治疗，但在使用利妥昔单抗治疗前，应静脉滴注40 mg甲泼尼龙以及20 mg苯海拉明预防过敏。1个周期为21 d，4个周期后对治疗效果进行评价。

1.2.2 疗效评价标准：根据世界卫生组织统一的评价标准，在治疗结束后的1～3周内，结合化疗前后肉眼观察、CT检查以及B超等进行综合评定：①肿瘤体积进展：肿瘤最大直径和最大垂直直径乘积增大超过25%；②肿瘤稳定：病灶两径乘积增大不超过25%或缩小不超过50%；③部分缓解：病灶两径乘积缩小超过50%；④完全缓解：活检穿刺阴性或者无可触及的淋巴结，肿瘤完全消失。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组患者的疗效比较 观察组有总有效率显著高于对照组(80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001)。见表2。

表2 2组患者的疗效比较(n)Tab.2 Comparison of efficacy between two groups(n)

2.2 2组患者的不良反应比较 2组患者出现的不良反应主要有发热、白细胞减少以及胃肠道反应。观察组与对照组出现发热反应的患者例数差异具有统计学意义(15vs.4；χ2=8.741,P=0.003)，出现白细胞减少以及胃肠道反应的患者例数差异不具有统计学意义。见表3。

表3 2组患者的不良反应比较(n)Tab.3 Comparison of adverse reactions between two groups(n)

3 讨论

近年来，非霍奇金淋巴瘤的发病率逐年上升，而在我国，恶性淋巴瘤也成为常见的恶性肿瘤，其起源于淋巴网状系统，可分为T细胞、自然杀伤细胞以及B细胞来源的淋巴瘤，其中，以B细胞非霍奇金淋巴瘤为主[6]。几乎所有的前B和成熟B细胞表面都表达CD20抗原，但是，在正常浆细胞或者造血干细胞等表面不表达CD20抗原，其结合抗体后，不会发生中和、脱落或者修饰，并且在血浆中只有极少的游离抗原，通常不会与抗体竞争结合，然而作为一种恶性淋巴瘤，超过95%的B细胞非霍奇金淋巴瘤瘤细胞都表达CD20[7]，其通常起源于淋巴结或者其他的淋巴组织等，其对常规的放疗、化疗较为敏感。B细胞非霍奇金淋巴瘤按病情程度可分为高恶性、中恶性以及低恶性三种[8]，其中，高恶性B细胞非霍奇金淋巴瘤的常规治疗效果较差，预后不良，而中低度恶性的B细胞非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案主要为CHOP(泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)方案，其近期疗效为50%～60%，5年生存率为40%～50%，但容易产生耐药性，且复发率也较高[9]。

随着靶向治疗的不断发展，1997年利妥昔单抗成为第一个用于治疗癌症并获得美国食品和药物管理局批准的单克隆抗体[10]，其安全性好，有效率高，且无骨髓造血干细胞毒性以及剂量限制性。利妥昔单抗是利用基因重组技术生产的一种高纯度可变区为鼠原，稳定区和其他部分为人原的人鼠嵌合型IgG1型单克隆抗体[11]，其靶抗原为B细胞表面的CD20，利妥昔单抗能够与跨膜抗原CD20特异性结合，并启动免疫反应溶解B细胞，同时，利妥昔单抗的活性并不依赖于细胞周期[12]，能够使已经对化疗耐受的淋巴细胞重新敏感化。当利妥昔单抗注入人体后，在24h内，体内外周血CD19阳性的B淋巴细胞便开始减少，其主要通过介导抗体和补体依赖的细胞毒作用使B细胞溶解[13]，使得外周血中的B细胞数量明显减少，此外，还能通过抑制淋巴瘤细胞Bcl-2的过度表达直接诱导B淋巴细胞的凋亡，同时能够有效抑制B淋巴细胞增殖，并提高非霍奇金淋巴瘤细胞对治疗药物的敏感性[14]。虽然利妥昔单抗对表达CD20抗原的正常和恶性淋巴细胞都具有杀伤作用，但是因为造血干细胞表面不表达CD20抗原，因此正常淋巴细胞在治疗后能够重新进行自我补充[15]，因此，利妥昔单抗可以与细胞毒药物有效结合起协同作用的同时，还可以作为肿瘤细胞减负后微小残留病灶的维持治疗和彻底根除治疗。利用利妥昔单抗进行维持治疗的患者，在疗程结束后1年内，其外周血循环中的B淋巴细胞依然处于较低水平，但是机会感染率较低且免疫球蛋白一直处于稳定水平[16]。本研究中观察组总有效率显著高于对照组(P<0.001)，近期疗效较为理想。

但利妥昔单抗也有不良反应，通常不良反应在第一次静脉滴注时发生，主要为输注相关不良反应，目前认为其主要由炎症介质如干扰素γ、白细胞介素8以及肿瘤坏死因子α等介导，临床表现主要有寒战、发热、皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、血管神经性水肿以及肿瘤部位疼痛感等，也存在极少数患者发生暂时性血压下降或者支气管痉挛等，进行性多灶性白质脑病极为罕见。但若在使用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗治疗前，静脉滴注甲泼尼龙以及苯海拉明可大大降低其不良反应，且多数患者耐受。本研究中，2组患者出现的不良反应主要有发热、白细胞减少以及胃肠道反应。观察组出现发热反应的患者例数显著高于对照组(P=0.003)，其他出现不良反应的患者例数差异不具有统计学意义。观察组出现发热反应的患者均在可承受范围内，未终止治疗。

本研究中观察组在CHOP治疗方案的基础上，在加用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗进行治疗，总有效率明显高于只采用CHOP(泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素)治疗方案的对照组，这与王谷云[9]等的研究结果相符，观察组患者在发热方面明显高于对照组，然而其他不良反应无明显差异。结果表明利妥昔单抗联合CHOP方案治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤具有良好的近期疗效，且不良反应较少，均在患者耐受范围内，对患者提高生存质量起到了很大的帮助。

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(编校：王俨俨)

Efficacy of rituximab combined with CHOP chemotherapy for 35 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma

LI Ying1Δ, LI Mei-jun1, LIAN Ming2

(1.Department of Hematology, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China；2. Department of Orthopaedics, First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo analyze efficacy of rituximab combined with chemotherapy for 35 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma.Methods70 patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma were chosen from Hematology Department of First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University and divided into observation group and control group at random, each group with 35 cases. The control group were treated with CHOP chemotherapy, and the observation group were treated with anti-CD20 monoclonal antibody rituximab combined with CHOP chemotherapy. The efficacy and toxicity of two group were compared.ResultsThe total effective rate of observation group was significantly higher than that of control group (80.0%vs.37.1%；χ2=13.246，P<0.001). Fever cases of observation group were significantly more than those of control group (15vs.4；χ2=8.741,P=0.003), while the other adverse reactions of leucopenia and gastrointestinal reaction between two groups were not significantly different.ConclusionFor patients with aggressive B cell non-Hodgkin’s lymphoma, rituximab combined with CHOP chemotherapy has better short-term effects and its adverse reactions are tolerable, which helps patients to improve the quality of life.

rituximab; B cell non-Hodgkin’s lymphoma; efficacy

李颖，女，本科，主管护师，研究方向：血液病，E-mail：418665910@qq.com。

R733.4

A

1005-1678(2015)12-0168-03