瑞舒伐他汀控制糖尿病合并轻中度慢性肾功能不全且应用利尿剂的高危患者发生对比剂肾病的风险

郑淑莺，姚建平，李顺斌，周晓慧

(浙江省湖州市中心医院 内分泌科，浙江 湖州 313000)



瑞舒伐他汀控制糖尿病合并轻中度慢性肾功能不全且应用利尿剂的高危患者发生对比剂肾病的风险

郑淑莺Δ，姚建平，李顺斌，周晓慧

(浙江省湖州市中心医院 内分泌科，浙江 湖州 313000)

目的 考核应用瑞舒伐他汀控制糖尿病(diabetes mellitus，DM)合并轻中度慢性肾功能不全(chronic kidney disease，CKD)且应用利尿剂高危患者发生对比剂肾病(contrast induced acute kidney injury，CIAKI)风险的临床效果。方法 将浙江省湖州市中心医院内分泌科于2013年5月～2015年6月收治的100例拟行冠状动脉或外周血管介入诊治的2型DM合并轻、中度CKD并于围术期常规应用利尿剂的患者随机分为观察组51例与对照组49例，观察组给予瑞舒伐他汀顿服，每晚服用1次，10 mg/次，至少需服用2次后再进行诊疗手术，术后持续服用3 d，瑞舒伐他汀总服用天数不低于5d；对照组在术前至术后3 d内均未服用任何他汀类药物。结果 组间比较2组患者的造影部位、造影显示病变情况、冠脉介入治疗患者比例、术中碘克沙醇用量以及SCr与eGFR的术前术后水平等项目数据差异均无统计学意义；观察组的CIAKI发生率为1.96%(1/51)，显著高于对照组的16.33%(8/49)，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；介入诊疗后30d的临床随访结果显示，2组患者次要研究终点相关项目数据的组间比较差异均无统计学意义；观察组于术后发生转氨酶增高2例，皮疹与胃肠道反应各1例，不良反应发生率为7.84%(4/51)，对照组发生胃肠道反应与肌痛各1例，不良反应发生率为4.08%(2/49)，组间比较2组患者的不良反应发生情况差异无统计学意义。结论 本研究初步证实，瑞舒伐他汀对DM合并轻中度CKD且应用利尿剂高危患者发生CIAKI风险具有较好的效果，且安全性有保障，这对临床上预防此类患者发生CIAKI具有一定指导意义。

瑞舒伐他汀；对比剂肾病；糖尿病；慢性肾功能不全；利尿剂

对比剂肾病(contrast induced acute kidney injury，CIAKI)专指一种单纯与碘对比剂(contrast media，CM)应用相关的医源性急性肾功能损害性疾病，且CIAKI通常发生于CM应用后的72 h内[1]。CIAKI的发生不仅很大程度上延长患者的住院时间，同时增加其住院期内不良事件发生率，而且增加患者的死亡风险[2]。目前临床已将CIAKI界定为继肾脏血流灌注减少和肾毒性药物之后的医源性肾衰竭的第三大诱因。同时，随着冠脉介入技术的不断发展及临床应用的大范围推广，接受CM处理的病例数量也较既往明显增加[3]。相关流行病学调查研究显示[4]，在接受介入治疗的患者当中，其肾功能正常者的术后CIAKI发生率非常低，约为1%，而一旦合并有糖尿病(diabetes mellitus，DM)、慢性肾功能不全(chronic kidney disease，CKD)、急性冠脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)、高龄或是在不得不应用具有肾损害性药物的情况下，CIAKI发生率则会显著升高。其中的CKD更是成为了被国际公认的高危因素，尤其是DM合并CKD的患者，有报道称其在经CM处理后的CIAKI发生率可高达50%[5]。故针对此部分高危患者临床有必要重视其CIAKI 预防策略的研究。就当前临床对CIAKI的预防现状，主要包括尽量避免应用具有肾毒性的药物、减少CM用量以及在围术期开展水化疗法等，其中仅水化疗法的疗效相对确切，但因易受心功能的影响故在部分患者的应用中受到限制[6]。经查阅文献发现，在2012年颁布的《欧洲介入指南》已将他汀类药物纳入到了CKD患者CIAKI的1A类预防用药目录[7]。为探明他汀类药物对DM合并轻中度CKD且应用利尿剂的兼具多重高危因素患者是否仍具有控制CIAKI风险的作用，浙江省湖州市中心医院于近年内针对收治的此类患者应用瑞舒伐他汀开展了临床研究，现对相关病例资料回顾分析并报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院内分泌科于2013年5月～2015年6月收治的100例拟行冠状动脉或外周血管介入诊治的2型DM合并轻、中度CKD(Ⅱ、Ⅲ期)患者作为本研究对象，所有患者均符合相关诊断标准[8-9]，均签署关于本研究的知情同意书，同时获得本院医学伦理委员会审核通过。排除标准：①年龄<18岁或>75岁的患者；②对他汀类药物及碘对比剂过敏或不能耐受者以及具有诸如肾动脉狭窄而不能接受造影检查者；③1型DM患者以及CKD 1期及4期以上患者；④接受本次诊治前48 h内使用过二甲双胍者以及2周内使用过任何他汀类药物或前列腺素E1、氨茶碱、冠心苏合丸等药物者或接受过应用CM的相关检查者；⑤合并有酮症酸或乳酸酸中毒者；⑥合并明显心、肝、甲状腺功能异常及血脂水平异常者，如急性ST段抬高型心肌梗死、NYHA分级Ⅳ级且不能平卧24h以上、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)达到或超过正常值的上限3倍以及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平低于1.82mmol/L(70mg/dL)等情况。在结合患者自身意愿的基础上采用随机分组系统RandA1.0将该100例患者分为观察组与对照组，其中观察组51例，对照组49例。组间比较2组患者的性别、年龄、病情背景诊治前实验室检查结果以及诊治过程中除瑞舒伐他汀以外的其他处理方式等基线资料差异均无统计学意义，具有在该层面上的可比性。见表1。

表1 2组患者的基线资料比较Tab.1 Comparison of basic data between two groups

1.2 方法

1.2.1 治疗方法：2组患者在入院后均给予阿司匹林口服，300 mg/d，服用至术后1月改为100 mg/d，长期服用，同时于围术期常规应用利尿剂。观察组给予瑞舒伐他汀顿服，每晚服用1次，10 mg/次，至少需服用2次后再进行诊疗手术，术后持续服用3 d，瑞舒伐他汀总服用天数不低于5 d。对照组在术前至术后3 d内均未服用任何他汀类药物。在接受CM处理3 d后，2组患者均可应用他汀类药物，且不限制具体用药种类。造影、CM应用以及最后的介入治疗等程序均按对应的标准方法与步骤操作即可，对具体术式以及手术时间也均不作限制；2组患者术中的CM处理均采用碘克沙醇；是否对患者开展水化疗法由主治医师自定，若决定开展则统一按如下方案进行：从术前2～12 h至术后6～24 h内采用0.9%NaCl对患者实施静滴，并将液体速度控制在1.0～1.5 mL/(kg·h)的范围内。

1.2.2 效果评价：确立主、次2个研究终点，其中主要研究终点即考察2组患者的CIAKI发生率，发生CIAKI的诊断标准为：介入诊治术过程中，患者接受CM处理后的3 d内其血清肌酐(creatinine，SCr)较基线绝对值升高≥0.5 mg/dL(≥44.2 μmol/L)，或SCr水平较基线升高≥25%。次要研究终点即本次诊疗30 d后的临床复合终点，主要包括3项，分别为NYHA分级较入院时恶化1级以上、需接受透析或血液过滤治疗以及全因死亡，具体其中任何一项或以上。此外，全程观察并准确统计2组患者在本次诊疗过程中的不良反应发生情况。

2 结果

2.1 2组患者的介入诊治相关指标基线及术后结果统计 组间比较2组患者的造影部位、造影显示病变情况、冠脉介入治疗患者比例、术中碘克沙醇用量以及SCr与eGFR的术前术后水平等项目数据差异均无统计学意义。见表2。

表2 2组患者的介入诊治相关指标基线及术后结果统计Tab.2 Result of related basic indicators of intervention diagnosis and post-operation in two groups

2.2 2组患者的主、次要研究终点情况比较 观察组的CIAKI发生率为1.96%(1/51)，显著低于对照组的16.33%(8/49)，组间比较差异有统计学意义(χ2=6.297，P<0.05)；介入诊疗后30d的临床随访结果显示，2组患者次要研究终点相关项目数据的组间比较差异均无统计学意义。见表3。

表3 2组患者次要研究终点相关项目数据的组间比较[n(%)]Tab.3 Comparison of secondary outcomes between two groups[n(%)]

2.3 2组患者在本次诊疗过程中的不良反应发生情况比较 观察组于术后发生转氨酶增高2例，皮疹与胃肠道反应各1例，不良反应发生率为7.84%(4/51)，对照组发生胃肠道反应与肌痛各1例，不良反应发生率为4.08%(2/49)，组间比较2组患者的不良反应发生情况差异无统计学意义(χ2=0.627，P>0.05)。

3 讨论

作为一种医源性疾病，CIAKI发生的主要危险因素综合相关文献资料主要包括以下几个方面：①介入诊治术前患者合并有CKD，有研究认为CKD可能是诱发CIAKI的最大危险因素[10]；②合并DM，可能与DM患者其机体的自我微循环调节能力不同程度受损，继而导致肾小管长期处于缺血缺氧状态有关；③利尿剂的应用，应用利尿剂可致使患者肾髓质的缺血缺氧状态加重，肾功能将因此恶化，故CIAKI发生率增加；④CM的应用，在造影诊疗术中，CIAKI的发生率可随CM用量的增多而升高，国外的相关研究提示[11]，当CM剂量<100mL时CIAKI的发生率较低；⑤高龄，随着年龄的增加人的肾脏功能代偿能力将会逐渐变差，再加上老年人易合并DM以及多支血管病变等危险因素，故CIAKI风险相对较高；⑥心功能不全，此类患者其肾灌注量明显偏少，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，可致使肾血管内皮缩血管物质的分泌增多，相反舒血管物质的分泌量减少，血管阻滞导致肾血流量减少。本研究的对照组患者在术前至术后3 d内均未服用任何他汀类药物的情况下其CIAKI 的发生率为 19.51%，显著高于国内报道的0.6%～2.3%[12]，可能与本研究入选患者同时合并了上述因素中的DM、CKD以及同时应用了利尿剂等多项高危因素有关，且该3项因素还可能彼此影响并促进，故CIAKI 发生率明显升高。

国外相关的最新临床研究表明[13]，介入诊疗术前短期内应用他汀类药物可有效预防术后急性肾功能损伤的发生。同时目前也有不少报道均提示除水化疗法可对CIAKI发生率起到较好的控制效果外，他汀类药物的应用甚至可将CIAKI的发生率减少90%左右[14]。如Toso[15]等的研究资料显示，在介入诊疗前给予他汀类药物治疗可显著减少CIAKI及心血管事件的术后发生率。Maioli[16]等也通过一项回顾性分析证实了他汀类药物在CIAKI发生率的控制方面具有确切效果。本研究所采用的瑞舒伐他汀是目前国内调脂作用最强的他汀类药物，为三羟基三甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA)还原酶的抑制剂，其可以通过对HMG-CoA向甲基戊酸盐(MVA)转化过程发挥抑制作用，从而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白。除了降脂作用比较强外，瑞舒伐他汀还具有免疫调节、抗感染、抗肿瘤、预防痴呆和脑卒中、改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、抗血栓形成、抑制系膜细胞增殖、肾保护等作用。其中，瑞舒伐他汀对肾脏保护作用的可能机制如下[17]：其可以通过减少氧化应激作用，上调一氧化氮合酶合成，增加一氧化氮生物利用度，从而可改善血管内皮细胞的通透性，减少氧自由基的合成，减少多肽-内皮素-1(ET-1)和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平，从而改善内皮功能，减少应用CM后肾血管收缩造成的肾脏损害作用；同时，其还可以通过抑制超敏C反应蛋白(hs-CRP)介导的炎症因子的分泌、细胞黏附分子(ICAM-1)的上调和趋化作用，而发挥抗炎作用。有研究报道，应用小剂量瑞舒伐他汀即可明显降低DM患者的血管炎性反应，且其效应独立于他汀药物的调脂作用。

本研究结果表明，给予低剂量的瑞舒伐他汀治疗(10 mg/d，连续服用≥5 d)可显著降低DM合并轻中度CKD且应用利尿剂高危患者CIAKI的发生率(观察组为1.96%，对照组为16.33%，χ2=6.297，P<0.05)，进一步验证了他汀类药物可有效预防CIAKI的观点。另外，本研究还对入选患者进行30 d的随访，结果发现2组患者NYHA分级较入院时恶化1级以上、需接受透析或血液过滤治疗以及全因死亡等次要研究终点相关项目数据的组间比较差异均无统计学意义。但从单一事件的发生率来看，观察组患者的心功能恶化水平以及需接受透析或血液过滤治疗的患者比例均略高于对照组，但考虑目前并无关于瑞舒伐他汀具明显心功能保护作用的报道，故本次结果考虑或许与研究样本量不大有关。最后，本研究中观察组不良反应发生率为7.84%(4/51)，与对照组的4.08%(2/49)比较差异也并无统计学意义，提示瑞舒伐他汀在DM合并轻中度CKD且应用利尿剂高危患者中的应用有足够的安全保障。

综上所述，瑞舒伐他汀对DM合并轻中度CKD且应用利尿剂高危患者发生CIAKI风险具有较好的效果，且安全性有保障，这对临床上预防此类患者发生CIAKI具有一定指导意义。但这种保护作用是否与瑞舒伐他汀的使用剂量具有一定相关性，本课题组拟在后续工作中采用大样本的前瞻性研究进行深入探讨。

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(编校：王俨俨)

Rosuvastatin control CIAKI risk on diabetic patients with mild to moderate CKD and diuretics at high risk

ZHENG Shu-yingΔ, YAO Jian-ping, LI Shun-bin, ZHOU Xiao-hui

(Department of Endocrinology, Zhejiang Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo assess the application of rosuvastatin control contrast induced acute kidney injury (CIAKI) risk on diabetes mellitus (DM) patients with mild to moderate chronic kidney disease (CKD) and diuretics at high risk.MethodsOne hundred T2DM patients with mild to moderate CKD scheduled for coronary or peripheral vascular interventional diagnosis selected from May 2013 to June 2015 in endocrinology department of Zhejiang Huzhou Central Hospital and perioperative routine use of diuretics were randomly divided into observation group (51 cases) and control group (49 cases). The observation group received rosuvastatin at draught of night, 10mg per time and needed to take at least 2 times and then performed medical surgery, after surgery, continued to receive rosuvastatin for 3 d, and the total number of days taking rosuvastatin were not less than 5 d; control group not received any statins pre-and post-operation.ResultsThe angiographic site, angiography showed lesions, the proportion of patients with coronary interventional therapy, iodixanol dosage during and preoperative and postoperative levels of SCr and eGFR and other project data between two groups were compared with no significant difference. The CIAKI incidence in observation group was 1.96% (1/51), which was significantly lower than that in control group of 16.33% (8/49) (P<0.05). The clinical follow-up after interventional treatment 30d results showed that secondary end points between two groups groups related to the project data surgery was not statistically significant. There were 2 cases with transaminases elevating, 1 case with rash and 1 case with gastrointestinal reactions, the adverse reactions rate was 7.84% (4/51) and 1 case with gastrointestinal reactions, 1 case with myalgia in control group, the adverse reactions rate was 4.08% (2/49), there was no significant difference between two groups.ConclusionThis preliminary study demonstrates that rosuvastatin has the good efficacy on the DM patients with mild to moderate CKD received diuretics at high risk with security, which has the certain significance to control CIAKI.

rosuvastatin; contrast induced acute kidney injury; diabetes mellitus; chronic kidney disease; diuretics

郑淑莺，通信作者，女，本科，副主任医师，研究方向：内分泌，E-mail：zjhzzsying@126.com。

R587.1；R692.9

A

1005-1678(2015)12-0139-04