强的松治疗药物过度使用性头痛患者撤药后头痛的随机双盲对照研究

熊开菊,王慧

(重庆市荣昌县人民医院 内二科，重庆 402460)



强的松治疗药物过度使用性头痛患者撤药后头痛的随机双盲对照研究

熊开菊,王慧

(重庆市荣昌县人民医院 内二科，重庆 402460)

目的 通过随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究强的松治疗药物过度使用性头痛(medication overuse headache，MOH)患者撤药后头痛的临床疗效。方法选取2009年6月～2013年6月期间重庆市荣昌县人民医院收治的96例MOH患者作为研究对象，所有患者随机分为2组，试验组48例(强的松，100 mg/d)，对照组48例(安慰剂，100 mg/d)。比较2组患者的治疗特点。比较患者治疗后的主要、次要诊断指标的变化和镇痛药的应用情况。结果 治疗前，2组患者的年龄、性别、主要诊断指标、头痛持续时间和频率、用药无统计学意义。治疗后，2组患者头痛持续时间和药物使用率无统计学差异；撤退反应的发生率无统计学差异。试验组镇痛药的使用率低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结论 MOH患者撤药后，采用强的松治疗可显著减少止痛药的使用，但撤药后头痛的严重程度与持续时间并无改善。

强的松；药物过度使用；头痛；撤药治疗

药物过度使用性头痛(medication overuse headache, MOH)是临床上常见的一类慢性每日头痛(chronic daily headache, CDH)，人群患病率约为1～2%[1]。MOH的原发头痛类型以偏头痛与紧张性头痛为主，患者由于规律过度使用止痛药物后出现频繁发作的头痛，发作频率为每个月至少15 d[2]。临床上对MOH的治疗以突然或逐步撤药为基础，然而，常常导致严重的反弹性头痛与包括恶心、低血压、心动过速、睡眠障碍、焦虑、不安、紧张等在内的其他症状[1]。目前尚缺乏有效的新型治疗措施[3-5]。近来，强的松被推荐用于MOH的治疗，但其临床疗效有待进一步研究[6-9]。因此，本文通过随机、双盲、安慰剂对照临床试验，研究强的松治疗MOH患者撤药后头痛的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究获得本院伦理委员会批准，病例来重庆市荣昌县人民医院2009年6月～2013年6月患者，并获得患者知情同意。将符合国际头痛协会(international headache society, IHS)制定的MOH诊断标准的偏头痛及紧张性头痛患者纳入本研究。诊断标准：连续3个月每日服药后出现；在必要情况下最小量；头痛为慢性的(1月内有15天以上)；中止药物后1个月内头痛消失。排除孕期、哺乳期妇女；神经系统疾病、精神疾病或其他疾病患者；强的松禁忌症患者。

1.2 试验设计 采用随机、双盲、安慰剂对照试验设计，使用SAS 6.12软件生成随机数字表，由大到小编秩，并进行分组。经过筛选共纳入96例患者，按照试验组与对照组1:1的比例随机分为试验组(48例)与对照组(48例)。在研究者与患者均不知情的情况下，根据随机数字表，由与本试验无关的人员完成药品编盲工作与应急信件的准备。

1.3 干预措施 撤药后前5 d，试验组患者服强的松(阿特维斯佛山制药有限公司，批号20090509)，每日100 mg/d，对照组患者服安慰剂，均为1次/天。另给予患者每日300 mg雷尼替丁(杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，批号20090511)。

合并用药情况：对于撤药后发生无法忍受的头痛患者，可给予止痛药。由临床医师评估药物剂量与药物种类，并记录患者服用止痛药的频率。

此外，根据撤药后头痛的平均严重程度与试验时间计算平均头痛指数(mean headache index，MHI)，计算公式如下：

其中，a代表发生轻度头痛的时长；b代表发生中度头痛的时长；c代表发生剧烈头痛的时长。

2 结果

2.1 一般资料 本研究共纳入96例患者(每组各48例)，其中78例患者具有完整记录(试验组37例，对照组41例)。数据缺失是由记录不完整造成，无脱落病例。试验组与对照组患者年龄、性别、原发性头痛类型、原发性头痛患病时长、撤药前3个月每个月发生头痛的平均时长、撤药前使用的治疗药物种类、撤药后使用止痛药的频率与种类等人口学特征与临床特征见表1，图1(NS代表无统计学意义)。

表1 患者人口临床特征及统计学特征Tab.1 Clinical characteristics and demographic characteristics of patients

图1 撤药后发生中度、剧烈头痛的时长Fig.1 The time of moderate, severe headache occurrence after withdrawal

表2 主要、次要疗效指标Tab.2 The main, secondary efficacy index

2.3 治疗的耐受性 试验组1例患者给予强的松治疗1 d后发生腹泻，对照组1例患者试验期间产生口干、头晕症状。试验过程中出现的上述情况均在1 d内解决，无其他不良事件发生。撤药后前5 d，39.2%试验组患者与27.8%对照组患者发生包括恶心、呕吐、气味恐惧症等在内的戒断症状，见表3。

表3 其他研究结果Tab.3 Results of others studies

3 讨论

本研究结果表明，MOH患者在撤药期间服用止痛药的同时给予强的松治疗(每天100 mg，连续5 d)，与未给予强的松治疗的对照组患者相比，虽然发生中度、剧烈头痛的时长无显著缩短，但需要服用止痛药的频率显著降低。

近年来，研究显示强的松可能可有效治疗MOH患者撤药后的头痛，并且具有以下优势：首先，强的松用于治疗偏头痛的临床疗效显著[10]；其次，与常用的止痛药，如静脉注射阿司匹林、萘普生[5]或舒马曲坦[4]不同的是，强的松并不具有促使MOH慢性化恶性循环的风险。然而，强的松的药理作用机制未知，可能存在抗炎作用以及对环加氧酶Ⅱ的抑制作用。第1例相关临床观察研究的结果显示，在撤药后给予MOH患者每天口服60 mg强的松可改善头痛症状，说明口服强的松有望成为MOH患者撤药后的新型治疗策略，但该研究的缺陷在于未设置安慰剂对照组[7]。Pageler等[9]对强的松治疗MOH患者撤药后头痛的研究为首例小样本随机双盲对照试验，且结果显示强的松治疗组的疗效显著优于安慰剂对照组。然而，Bøe等[8]与Krymchantowski等[7]的大样本随机对照试验结果却与此不同。根据本研究的结果，试验组患者撤药后发生头痛的时长与安慰剂对照组患者相比，并无显著缩短。Krymchantowski等[7]研究发现，与给予每天2次那拉曲坦的患者以及安慰剂对照组患者相比，采用强的松治疗可显著减少患者在撤药期间对止痛药的需求，与本研究结果一致。虽然试验组与对照组患者发生头痛的频率与严重程度相似，但采用强的松治疗可减少患者服用止痛药的频率与总量。因此，基于上述研究结果，本研究认为强的松可用于减少MOH患者撤药期间对止痛药的需求，并提出以下可能存在的机制：第一，强的松具有镇痛作用，可产生与止痛药类似的效果；第二，强的松降低患者对止痛药的渴望。基于强的松可打破头痛增加止痛药需求恶性循环的假设，强的松理论上优于其他传统止痛药。

本研究中，服用多种止痛药的患者并不常见，仅占26%，且这些患者的戒断症状更为严重，预后较差。超过半数患者服用曲坦类药物。与已有的研究结果类似，本研究发现患者服用曲坦类药物的量越多则发生戒断症状程度越轻、时间越短，但并不具有统计学意义[11- 12]。

本研究的设计基于随机双盲对照试验方案，但仍存在以下不足：首先，未记录撤药前患者的头痛症状，因此无法比较撤药前后患者头痛程度与头痛时长；其次，本研究观察周期仅为14 d，难以很好评价患者停药后的情况；最后，未记录患者患MOH的时间，因此不能全面分析患者临床特征，考察患病时间对强的松疗效的影响。

综上所述，强的松对于MOH患者撤药后头痛的治疗无效，但能减少撤药期间对止痛药的需求。

[1] Tepper SJ.Medication Overuse Headache[J].Headache: The journal of head and face pain,2014,54(1):203-203.

[2] Evers S,Marziniak M.Clinical features,pathophysiology,and treatment of medication-overuse headache[J].Lancet Neurol,2010,9(4):391-401.

[3] Rabe K,Pageler L,Gaul C,et al.Prednisone for the treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache: a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Cephalalgia,2013,33(3): 202-207.

[4] Evers S,Jensen R.Treatment of medication overuse headache-guideline of the EFNS headache panel[J].European Journal of Neurology,2011,18(9):1115-1121.

[5] 李继川，陈春富，郁飞宇，等.偏头痛患者药物过度使用性头痛的有关因素及其临床特点[J].临床神经病学杂志，2013，26(6)；421-423.

[6] 赵红如，张群英，蔡秀英，等.不同药物联合治疗药物过度使用性头痛的疗效及安全性[J].中国神经精神疾病杂志，2012，38(4)：229-233.

参考文献

[7] Krymchantowski AV,Moreira PF.Out-patient detoxification in chronic migraine: comparison of strategies[J].Cephalalgia,2003,23(10): 982-993.

[8] Bøe MG,Mygland Å,Salvesen R.Prednisolone does not reduce withdrawal headache A randomized,double-blind study[J].Neurology,2007,69(1):26-31.

[9] Pageler L,Katsarava Z,Diener H C,et al.Prednisone vs.placebo in withdrawal therapy following medication overuse headache[J].Cephalalgia,2008,28(2):152-156.

[10] Mosier J,Roper G,Hays D,et al.Sedative Dosing of Propofol for Treatment of Migraine Headache in the Emergency Department: A Case Series[J].West J Emerg Med,2013,14(6):646.

[11] De Felice M,Ossipov MH,Porreca F.Update on medication-overuse headache[J].Curr Pain Headache Rep,2011,15(1): 79-83.

(编校：谭玲)

Randomized double-blind controlled study of prednisone in treatment of withdrawal headache in patients with medication overuse headache

XIONG Kai-ju,WANG Hui

(Second Department of Internal Medicine, Chongqing Municipal People’s Hospital, Chongqing 402460, China)

ObjectiveTo investigate treatment effect of prednisone to withdrawal headache in patients with medication overuse headache (MOH).MethodsFrom June 2009 to June 2013, 96 patients with MOH were chosen as study objective for the randomized double-blind and placebo controlled study. All patients were divided into 2 groups: 48 in study group (treated with prednisone,100 mg/d) and 48 in control group (treated with placebo, 100 mg/d). The clinical features of two groups were compared. After treatment, the primary endpoints, secondary endpoints ,further results and the use of analgesics were compared.ResultsBefore treatment, the age, sex gender，primary diagnosis, duration and frequency of headache, medicine had no statistical difference between two group. After treatment, the duration of headache and the rate of drug rescue had no statistical difference between two groups. The rate of withdraw symptoms had no statistical difference between two groups. The use of analgesics was less in study group than that in control group, the difference had statistical significance (P<0.05).ConclusionDuring withdrawal in MOH, prednisone reduces rescue medication without decreasing the severity and duration of withdrawal headache.

prednisone; medication overuse; headache; withdrawal treatment

熊开菊，女，本科，副主任医师，研究方向：头痛，E-mail：xiongkaiju1008@163.com。

R747.9

A

1005-1678(2015)03-0122-03