双联抗血小板药物对急性脑梗死患者血清S100β蛋白、白细胞介素1β、脂联素及神经功能评分的影响

芦鹏飞，刘晶，尹立勇，张亚杰，王玉琳，崔志杰

(河北省秦皇岛市第一医院 神经内科，河北 秦皇岛 066000)



双联抗血小板药物对急性脑梗死患者血清S100β蛋白、白细胞介素1β、脂联素及神经功能评分的影响

芦鹏飞，刘晶，尹立勇，张亚杰，王玉琳，崔志杰

(河北省秦皇岛市第一医院 神经内科，河北 秦皇岛 066000)

目的 探讨双联抗血小板药物对急性脑梗死患者血清S100β蛋白、白细胞介素1β(IL-1β)、脂联素(ADPN)及神经功能评分(NIHSS)的影响。方法 收集河北省秦皇岛市第一医院收治的急性脑梗死患者58例，按照随机数字表分为对照组和实验组，每组各29例，均给予改善脑血管循环、保护脑细胞、控制血压、血糖、必要时吸氧等常规治疗。对照组在常规治疗基础上给予阿司匹林200 mg，1次/天，口服治疗；实验组在对照组治疗基础上加用氯吡格雷75 mg，1次/天，口服治疗，均治疗2周。治疗结束后，对所有患者的血清S100β蛋白、IL-1β、ADPN水平及NIHSS评分进行检测。结果 与对照组比较，治疗后实验组患者的血清S-100β蛋白水平显著降低(P<0.05)，血清IL-1β水平显著降低(P<0.05)，血清ADPN水平显著升高(P<0.05)，NIHSS评分显著降低(P<0.05)。结论 双联抗血小板药物能够降低急性脑梗死患者血清中S-100β蛋白和IL-1β水平，提高ADPN水平，降低NIHSS评分，能够有效改善患者的神经功能。

双联抗血小板药物；急性脑梗死；S100β；IL-1β；脂联素；神经功能评分

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)又称为缺血性脑卒中，是由于局部脑血流突然中断引起局部脑组织缺血坏死而导致相应神经功能缺损的缺血性脑血管病[1]。本病好发于50～60岁以上的中老年人，目前我国脑血管病的发病率达256.94/10万，ACI占到其中的80%左右，随着人们生活水平的不断提高，脑梗死发病的危险凶素也在增加，危险人群逐渐增多[2]。ACI的病理机制包括动脉-动脉栓塞，狭窄部位血栓栓子脱落造成远端小动脉栓塞，以及载体动脉阻塞穿支动脉血栓形成[3]。因此，早期防治新生血栓形成尤为重要。资料显示[8]，动脉粥样硬化是脑血栓形成的主要病理基础[4]。长期的动脉粥样硬化，使得血管管壁粗糙，管腔狭窄，刺激炎症因子的产生和血小板的活化聚集，在血压降低以及血流速度减慢的情况下，局部血栓形成，阻塞血管而引发为本病。防止血小板活化聚集，防止血栓形成是治疗本病的关键。资料显示，阿司匹林和氯吡格雷均为抗血小板的药物，2者的作用机制不同，在缺血性脑血管病的治疗方面均取得了一定疗效[5]。2药联合应用能够加强抗血小板作用，但目前相关研究较少。因此，本研究通过对血清S100β、IL-1β、脂联素水平及神经功能评分的分析研究，探讨双联抗血小板药物对ACI患者的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集河北省秦皇岛市第一医院2014年7月～2015年7月确诊为急性脑梗死的患者58例。所有患者按照随机数字表分为实验组和对照组，各29例患者。实验组男性17例，女12例，年龄在53～78岁，平均年龄(64.6±8.3)岁；对照组男性18例，女11例，年龄在58～78岁，平均年龄(65.1±8.7)岁。发病时间<48 h。2组患者在年龄分布、性别组成一般资料比较差异无统计学意义。

1.2 诊断及排除标准 诊断依据2010年版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》关于急性脑梗死的诊断标准[6]，并经头部CT或MRI检查证实。排除标准为合并恶性肿瘤；严重的心、肺、肝、肾等其他系统疾病；神志异常或服用抗抑郁等精神科药物；消化性溃疡活动期。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法：2组患者均给予改善脑血管循环、保护脑细胞、控制血压、血糖、必要时吸氧等常规治疗。在常规治疗基础上，对照组给予阿司匹林肠溶片(拜尔，H20120236)200 mg，1次/天，口服；实验组在对照组基础上给予硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲，BH20080268)75 mg，1次/天，口服。2组均治疗2周。

1.3.2 血清指标采集：所有研究对象均采集空腹12 h后静脉血5 mL，然后分离血清，采用临床检验科AP-960全自动酶联免疫分析仪(日本协和医药株式会社)，严格按照人S100β蛋白(S-100β)检测试剂盒、人白细胞介素1β(IL-1β)ELISA检测试剂盒、人脂联素(ADPN)ELISA试剂盒(上海研域生物科技有限公司)的操作，采用酶联免疫分析法(ELISA)检测血清中S-100β蛋白、IL-1β和ADPN的水平。

1.3.3 神经功能评分：依据美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)的评分标准，分别于治疗前后对所有患者的神经功能进行评分。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者血清S-100β蛋白水平比较 治疗后，2组患者的血清S-100β蛋白水平显著低于治疗前(P<0.05)；实验组患者的血清S-100β蛋白水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组患者血清S-100β蛋白水平比较±s)Tab.1 Comparison of serum S-100β between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，治疗后与对照组比较，compared with control group post-treatment

2.2 治疗前后2组患者血清IL-1β水平比较 治疗后，2组患者的血清IL-1β水平显著低于治疗前(P<0.05)；实验组患者的血清IL-1β水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组患者血清IL-1β水平比较±s)Tab.2 Comparison of serum IL-1β between two groups pre-and ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，治疗后与对照组比较，compared with control group post-treatment

2.3 治疗前后2组患者血清ADPN水平比较 治疗后，2组患者的血清ADPN水平显著高于治疗前(P<0.05)；实验组患者的血清ADPN水平显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组患者血清ADPN水平比较±s)Tab.3 Comparison of ADPN in serum between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，治疗后与对照组比较，compared with control group post-treatment

2.4 治疗前后2组患者NIHSS评分比较 治疗后，2组患者的NIHSS评分显著低于治疗前(P<0.05)，实验组患者的NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 治疗前后2组患者NIHSS评分比较Tab.4 Comparison of NIHSS score between two groups pre-and post-treatment ±s)

*P<0.05，与治疗前比较，compared with pre-treatment；#P<0.05，治疗后与对照组比较，compared with control group post-treatment

3 讨论

近年来，我国ACI患者的发病率不断升高，并有年轻化的趋势，病死率和致残率也随之上升，给患者带来较大的痛苦。研究发现，动脉粥样硬化是ACI发生发展最常见的原因[7]。动脉粥样硬化的产生与血管内皮细胞损伤、血流速度缓慢等原因有关，内皮细胞受损刺激各种细胞因子产生，炎症因子能够引起粘附因子聚集，影响内皮细胞通透性，进一步损伤血管内皮，使得管壁粗糙；中老年患者由于血脂异常等原因，血流速度缓慢，血流动力学发生改变，加上炎症刺激，促进血小板活性增加，血小板粘附聚集于血管壁形成血栓，久之阻塞血管发生本病。研究发现，颅内动脉狭窄患者卒中发病率明显增高，是导致脑卒中复发的重要原因，颅内动脉狭窄引起脑卒中病理多为纤维化或纤维钙化斑块，斑块可持续向血循环中释放栓子而导致多发性腔隙性脑梗死。炎症反应、血小板的活化聚集、新生血栓形成等与ACI的进展也有密切关系。目前，阿司匹林是ACI后最常用的抗血小板药物，主要通过抑制环氧化酶的活性，减少血栓素A2的生成，抑制血小板活化聚集来发挥作用；同时，阿司匹林属于解热镇痛药，能够通过抑制前列腺素等的合成来抑制炎症反应，在预防心脑血管急性血栓栓塞性疾病方面起着重要作用[9]；氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，能够活性代谢产物选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，促进环磷酸腺苷(cAMP)依赖的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅱa受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅱa复合物的活化，进而抑制血小板的聚集[10]。在本实验中，研究双联抗血小板药物对患者治疗前后血清S100β、IL-1β、ADPN水平及NHSS评分的观察，探讨双联抗血小板药物对ACI的治疗效果。

本研究结果发现，实验组患者的血清S100β蛋白水平与对照组比较显著降低(P<0.05)，表明了双联抗血小板药物能够抑制S100β蛋白的表达。S100β蛋白是一种酸性钙结合蛋白，是脑组织的特异性蛋白。S100β能够诱导一氧化氮合酶的表达，促进NO的生成，加重氧化反应而引起缺血组织神经细胞的凋亡；还能够与脑内糖基化终产物受体 RAGE结合，促进脑内炎症反应，促进炎症细胞因子释放，引发细胞凋亡，扩大脑梗死的面积。研究已发现多种脑梗死的血清标志物，其中血清S100β蛋白在急性脑损伤中有重要意义，且与损伤的严重程度相关[11]。急性脑梗死患者S100β蛋白水平出现升高，于发病后24 h内开始升高，2～3 d达高峰，尤其是梗死灶大的中、重度患者升高明显，第7天仍有部分升高[12]，表明血清S100β水平可以作为评估ACI患者病情程度及进展的指标。

IL-1β是炎症反应的起始因子，在组织缺血损伤后，IL-1β大量释放，能够诱导粘附因子产生，浸润血管内皮细胞，促进炎症因子IL-2、TNF-α等的合成分泌，使得氧自由基含量增加，氧化反应增加，抑制血管内皮的修复过程，血管内炎症反应加剧，促进血栓的形成与脑梗死的病情进展。有研究表明，ACI患者IL-1β与对照组比较明显升高[13]，证实了ACI患者体内存在炎症反应。本研究结果显示，实验组患者的血清IL-1β水平与正常对照组比较显著降低(P<0.05)，表明双联抗血小板药物具有减少IL-1β分泌，抑制ACI后炎症反应的作用。

ADPN来自于脂肪细胞，是一种激素蛋白，与血管动脉粥样硬化的发展关系密切，具有抗炎、抗动脉硬化的作用。脂联素与炎症反应和血栓形成都有关系，能够通过促进eNOS的磷酸化来增加eNOS的表达量，使得NO的生成量增加，从而抑制血管炎症反应；同时能够下调抗凋亡基因，抑制巨噬细胞转化为泡沫细胞，抑制脂质聚集，减少血栓形成。研究表明，与健康体检者比较，确诊为急性脑梗死的患者血清ADPN水平降低[14]，表明脑梗死发生后脂联素的生成受到抑制，抗动脉粥样硬化的作用减弱。本研究结果显示，实验组患者的血清ADPN水平与对照组比较显著升高(P<0.05)，表明双联抗血小板药物能够促进ADPN的生成，恢复其抗动脉硬化的作用。

NIHSS评分量表能够反映患者神经功能的缺损情况，分数越高，提示患者的神经功能损伤愈严重。本研究结果显示，实验组患者的NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)，表明与单用阿司匹林比较，双联抗血小板药物能够更好的治疗ACI，恢复患者的神经功能。这可能与双联抗血小板药物抗血小板聚集、抑制炎症反应的作用有关，患者的血管慢性炎症情况好转，血栓形成危险性降低，神经细胞凋亡率随之下降，ACI的病情进展得到抑制，梗死灶逐渐恢复，使得神经功能异常得到改善。

本实验通过对58例ACI患者血清S100β、IL-1β、脂联素水平及神经功能评分进行监测分析，证实了双联抗血小板药物能够降低急性脑梗死患者血清中S-100β蛋白和IL-1β水平，提高血清ADPN水平，使NIHSS评分降低，患者的神经功能改善。本研究将在下一步研究中增加样本量，并进行安全性方面研究，为双联抗血小板药物更好地在临床应用提供依据。

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(编校：王冬梅)

Effect of dual-antiplatelet drugs on S100β, IL-1β,adiponectin and NIHSS score in patients with acute cerebral infarction

LU Peng-fei, LIU Jing, YIN Li-yong, ZHANG Ya-jie, WANG Yu-lin, CUI Zhi-jie

(Department of Neurology, First Hospital of Qinhuangdao, Qinhuangdao 066000, China)

ObjectiveTo analyse the effect of dual-antiplatelet drugs on S100β,IL-1β, adiponectin(ADPN)and NIHSS score in patients with acute cerebral infarction.Methods58 patients diagnosed with acute cerebral infarction in first hospital of Qinhuangdao.All patients were collected and randomly divided into experimental group and control group according to random number table, 29 cases in each group. Both group were given the treatrnent of improvng the cerebral vascular circulation, protect brain cells, control blood pressure, blood glucose, oxygen when necessary.On the basis of conventional treatment, control group was treated with aspirin 200 mg, one time per day,orally.And experimental group was treated with clopidogrel 75 mg/d on the basis of control group,one time per day,orally. After treatment, the serum levels of S100β, IL-1β, ADPN and NIHSS score were detected in all patients.ResultsAfter treatment, compared with control group,the serum S100β protein level was significantly lower in the experimental group (P<0.05); the serum IL-1β level in experimental group was significantly lower (P<0.05); ADPN level in experimental group was significantly higher (P<0.05); NIHSS score of patients in experimental group was significantly lower (P<0.05).ConclusionsDual antiplatelet drugs can reduce serum S100β protein,IL-1β in serum of patients with acute cerebral infarction, increase the level of serum adiponectin, decrease NIHSS score, can effectively improre neurological function in patients with acute cerebral infarction.

dual antiplatelet drugs; acute cerebral infarction; S100β protein; IL-1β; adiponectin; NIHSS score

河北省卫生厅课题(20130613)

芦鹏飞，男，硕士，主治医师，研究方向：脑血管病，E-mail：graciano@126.com。

R743

A

1005-1678(2015)08-0075-03