盐酸布替萘芬涂膜剂的制备及质量控制研究

曲晓宇，宋燕青，刘敏，张四喜

(吉林大学第一医院 药学部，吉林 长春 130021)



盐酸布替萘芬涂膜剂的制备及质量控制研究

曲晓宇，宋燕青，刘敏，张四喜Δ

(吉林大学第一医院 药学部，吉林 长春 130021)

目的 制备盐酸布替萘芬涂膜剂，考察处方组成并对质量控制进行研究。方法 以成膜时间和外观质量作为评价指标，考察盐酸布替萘芬涂膜剂的处方组成，并依据2010年版《中国药典》二部附录对涂膜剂的检查要求进行质量控制。结果 盐酸布替萘芬涂膜剂的处方为：盐酸布替萘芬1%(w/w)、甘油10%(v/w)、卡波姆971PNF3%(w/w)、对羟基苯甲酸乙酯0.1%(w/w)、无水亚硫酸钠适量作为pH调节剂、溶媒为95%的乙醇。该制剂性状为无色透明、黏稠的半固体，pH为4.5，采用高效液相色谱法测定药物含量，结果稳定、可靠。 结论 本文制备的盐酸布替萘芬涂膜剂制备工艺简单、性质稳定、使用方便并且质量可控，是一种具有开发潜力的制剂。

浅表真菌感染；盐酸布替萘芬；涂膜剂；卡波姆；质量控制

浅表真菌感染性疾病在皮肤科是较为常见的疾病，其发病率占全部皮肤病的1/4[1]。盐酸布替萘芬是临床上治疗浅表真菌感染的药物，其结构与作用机制与传统抗真菌烯丙胺类药物类似，它能够抑制角鲨烯环氧化酶活性，使真菌细胞内的角鲨烯堆积，造成细胞毒性，并且角鲨烯是真菌细胞膜重要组成成分麦角固醇合成的前提物质，因此该药也可抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成，对真菌细胞起到破坏作用，达到杀菌抑菌的目的[2]。涂膜剂是最近几年在制剂领域发展和研究出来的一种新的剂型，它是指药物溶解或分散于含成膜材料的溶剂中，涂搽患处后形成薄膜的外用液体制剂，该制剂由于制备工艺简单，不用裱背材料，不需特殊的机械设备，且使用方便，使用时涂于患处，溶剂挥发后形成得分薄膜可以保护创面，同时涂膜剂内部所含有的药物可以达到缓释的效果，从而提高疗效。此外，使用这种剂型还可以避免传统乳膏剂沾染衣物带来的不便、无油腻感，不影响患者活动等优点[3-4]。盐酸布替萘芬市售剂型主要有乳膏剂、凝胶剂、溶液剂这3种剂型，本课题主要研究布替萘芬涂膜剂的处方组成和制备工艺并制定质量标准，为进一步开发布替萘芬外用制剂提供依据。

1 材料与方法

1.1 药品与试剂 盐酸布替萘芬原料药(武汉驰飞化工有限公司，批号：20120428，纯度99%～101%)；盐酸布替萘芬对照品(中国食品药品检定研究院，批号：100681-200301)；卡波姆971PNF(Carbopol 971PNF，生产商为LUBRIZOL，批号：CC6XLAJ264)；对羟基苯甲酸乙酯(天津天泰精细化学品有限公司)；无水亚硫酸钠(天津市风船化学试剂科技有限公司)；甘油、乙醇均为分析纯，乙腈为色谱纯。

1.2 仪器 PHS-25数显酸度计(上海宇隆pH计)；FA2004型电子分析天平(上海舜宇恒平科学仪器有限公司，0.1 mg/200g)；Agilent1200高效液相色谱仪(美国Agilent公司)。

1.3 方法

1.3.1 处方拟定：盐酸布替萘芬是本制剂的主药，目前上市该药品制剂主药浓度均为1%，该浓度的盐酸布替萘芬可以起到良好的疗效，因此本制剂主药浓度也确定为1%，抑菌剂选择0.1%对羟基苯甲酸乙酯，增塑剂选择为甘油，终浓度确定为10%[5]，溶媒为乙醇，pH调节剂为无水亚硫酸钠[6]，成膜材料拟采用卡波姆971PNF，成膜材料具体用量为本文重点考察内容。

1.3.2 制备方法：称取盐酸布替萘芬原料药1.00 g，对羟基苯甲酸乙酯0.10g，将2者都置于洁净的小烧杯中，加入适量95%的乙醇并不断搅拌使其充分溶解，即得药物溶液，放置待用。称取10.00 g甘油于50 mL小烧杯中，另称取处方量卡波姆971PNF(具体用量待考察)，将其加入到已称好的甘油当中，边加边搅拌，直至完全溶胀至透明后，将其与待用的盐酸布替萘芬药液混合，添加乙醇至100 g，以无水亚硫酸钠调节pH至4.5即得盐酸布替萘芬涂膜剂。

1.3.3 卡波姆971PNF用量的考察：分别配制卡波姆971PNF终浓度依次为5%、4%、3%、2.5%、2%的盐酸布替萘芬涂膜剂，将其分别涂抹于洁净的3 cm×3 cm的玻璃板上，记录其成膜时间，并评价其外观质量，包括粘稠度、延展性、均匀度、有无气泡等。将各项指标的最好实验值之和记为50分，因成膜时间(a)对涂膜剂的质量控制有重要影响，故将其最好实验值记为15分，成膜时间的实际得分为15-a，成膜时间越长得分越低。粘稠度(b)、延展性(c)、均匀度(d)、有无气泡(e)的最好实验值分别为10分、10分、10分、5分，最终综合评分值y=(15-a)+b+c+d+e[7]，评价标准见表1。

表1 盐酸布替萘芬涂膜剂成型评分方法Tab.1 The grade assessing methods for the butenafine hydrochloride plastics

1.3.4 一般质量控制：按照2010年版《中国药典》二部附录中要求，对盐酸布替萘芬涂膜剂的性状、pH及其他相应质量控制指标进行研究。

1.3.5 含量测定

① 色谱条件：色谱柱：Thermo公司，Hypersil GOLD ODS-C18(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流动相：乙腈-0.02 mol/L乙酸铵溶液(80︰20)；柱温：室温；检测波长：282 nm；流速：1.0 mL/min；进样量：20 μL。

② 线性关系考察：精密称取盐酸布替萘芬对照品10.0 mg置于100 mL容量瓶中，加甲醇定容，得100.0 mg/L的储备液。利用上述储备液分别配制成浓度为0.1、5.0、20.0、50.0 mg/L的布替萘芬对照品溶液，各对照品溶液的浓度均使用甲醇定容。分别取5种浓度的盐酸布替萘芬对照品溶液20 μL进样进行线性考察。

③ 加样回收率及精密度考察：按照1.3.2项下制备盐酸布替萘芬涂膜剂的方法，将除盐酸布替萘芬以外，涂膜剂处方中其他原辅料依据最终确定的比例关系制备成空白涂膜剂，精密称取空白涂膜剂1.00 g，然后分别按照处方量的120%、100%和80%加入盐酸布替萘芬对照品，并用甲醇定容至250 mL，分别精密量取上述溶液20 μL进样考察回收率。分别取1.3.5项下③的高、中、低浓度样品，在日内每隔2 h测定一次，连续测定5次，在日间每天测定一次，连续测定5天以考察日内精密度及日间精密度。

④ 样品含量测定：分别精密称取3个批号的盐酸布替萘芬涂膜剂各0.5000 g，置于100 mL容量瓶中，用甲醇定容，摇匀后经过滤膜过滤，分别精密量取20 μL注入液相色谱仪；另精密量取盐酸布替萘芬对照品5.0 mg，置于100 mL容量瓶中，用甲醇定容，不断摇匀溶解后滤膜过滤，精密量取20 μL注入液相色谱仪，按外标法计算峰面积测定药物含量。

2 结果

2.1 卡波姆971PNF用量 通过对含不同浓度卡波姆971PNF的盐酸布替萘芬涂膜剂进行评价，结果显示，卡波姆971PNF的用量为3%时，成膜时间为6 min，综合评分最高，因此作为本文成膜材料的最终浓度，见表2。

表2 含不同浓度卡波姆971PNF的涂膜剂成膜性的综合得分Tab.2 Comprehensive scores of different content carbomer 971PNF in plastics

2.2 一般质量控制

2.2.1 性状：盐酸布替萘芬涂膜剂为无色透明、粘稠的半固体。

2.2.2 pH：按《中国药典》2010年版二部附录中有关pH的测定方法[8]检测样品溶液，本品pH值为4.5。

2.2.3 其他检查：应符合2010年版《中国药典》二部附录[9]中有关涂膜剂项下的各项规定。

2.3 含量测定

2.3.1 线性范围：测定结果以峰面积为纵坐标Y，以布替萘芬的浓度为横坐标X，进行回归分析，得到回归方程为：Y=55.518X-28.514，r=0.99996，结果表明，布替萘芬在0.1～100.0 mg/mL范围内浓度与峰面积的线性关系良好。

2.3.2 加样回收率与精密度：根据回收率试验方法，计算得平均回收率为99.23%，日内精密度RSD=0.20%(n=15)，日间精密度RSD=0.22%(n=15)。见表3。

表3 回收率与精密度考察结果Tab.3 Results of recoveries and RSD within day and between days

2.3.3 含量测定：经测定得到样品含量分别为标示量的99.51%、99.64%、99.20%，液相色谱图见图1。

图1 盐酸布替萘酚涂膜剂样品(A)与盐酸布替萘芬对照品(B)液相色谱图Fig.1 Chromatograms of butenafine hydrochloride plastic(A)and butenafine hydrochloride control solution(B)

3 讨论

盐酸布替萘芬微溶于水，易溶于乙醇，因此本文选用乙醇作为溶媒，不仅能够加快涂膜剂的成膜速度，尚有防腐作用，对局部有消炎抗感染作用[10]。本文采用甘油作为增塑剂和保湿剂，能够使制剂具有一定的韧性与可塑性，同时使用甘油为溶剂溶胀卡波姆971PNF还可以明显加快成膜材料的溶胀速度[11]。本文采用卡波姆971PNF作为成膜材料，其具有优良的生物粘附性与生物相容性，并且可以延缓药物释放，尤其适合皮肤局部外用[12]。经过对成膜时间与外观质量进行考察，确定使用3%终浓度的卡波姆971PNF，在该使用浓度下，涂膜剂的成膜时间短，粘稠度、均匀度与延展性均达最适质量。本文尚对盐酸布替萘芬涂膜剂的质量控制进行了初步研究，对制剂的性状、pH及含量测定方法进行了考察，证明该制剂质量可控，性质稳定。

本文研制的盐酸布替萘芬涂膜剂制备工艺简单，质量可控，使用方便，是一种具有开发潜力的新剂型，目前尚未见该药相同剂型的文献报道，因此本文为盐酸布替萘芬涂膜剂的进一步开发提供了实践依据。

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(编校：王冬梅)

Investigation of preparation and quality control for butenafine hydrochloride plastics

QU Xiao-yu, SONG Yan-qing, LIU Min, ZHANG Si-xiΔ

(Department of Pharmacy, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

ObjectiveTo prepare butenafine hydrochloride plastics,investigate the prescription composition and make a quality control standard for the preparation.MethodsFilm-forming time and appearance quality as the evaluation index,the quality control standard of butenafine hydrochloride according to the Chinese pharmacopoeia two section (2010 edition) was made.ResultsThe prescription of butenafine hydrochloride plastics was identified as: 1%butenafine hydrochloride(w/w),10%glycerol(w/w),3%carbomer 971PNF(w/w),0.1% ethyl p-hydroxybenzoate(w/w),moderate anhydrous sodium sulfite(pH adjusting agent) and 95% ethanol (solution). The preparation was colorless,transparent and viscous semi-solid with pH4.5. A content determination method of butenafine hydrochloride with HPLC was established and the result was stable and reliable.ConclusionThe butenafine hydrochloride has several advantages such as preparation simply, stable property,application convenience and quality control. It is a potential preparation to develop.

superficial fungal infection; butenafine hydrochloride; plastics; carbomer; quality control

曲晓宇，男，硕士，主管药师，研究方向：药物制剂学，E-mail：quxiaoyuhaha@163.com；张四喜，通讯作者，男，硕士，主管药师，研究方向：医院药学，E-mail：zhsixi@163.com。

R917

A

1005-1678(2015)08-0179-03