大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤的血药浓度监测与不良反应统计分析

吴 亮，徐傅能，陈 璐，张丽娟，何 林

(1.西南交通大学，四川 成都 610031；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，四川 成都 610072)

大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤的血药浓度监测与不良反应统计分析

吴 亮1，2，徐傅能1，2，陈 璐2，张丽娟2，何 林1，2

(1.西南交通大学，四川 成都 610031；2.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，四川 成都 610072)

目的 探讨大剂量甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)治疗急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和淋巴瘤的血药浓度监测的临床意义，并统计分析其不良反应。方法 选择44例急性淋巴细胞白血病及淋巴瘤患者，使用大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)后，采用酶放大免疫法测定其血药浓度，观察不良反应发生情况，分析儿童与成人不良反应的区别。结果 与成人组比较，儿童组的胃肠道反应和黏膜损伤发生率更高，差异有统计学意义(P< 0.05)；CMTX48 h> 0.4 μmol/L者的骨髓抑制及胃肠道反应发生率高于CMTX48 h ≤ 0.4 μmol/L者，两组之间差异有统计学意义(P< 0.05)。结论 MTX不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应及黏膜损伤；儿童的胃肠道反应和黏膜损伤发生率高于成人；通过监测MTX的血药浓度有助于及时适量调整甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate，CF)解救量，确保临床用药安全有效。

甲氨蝶呤；不良反应；血药浓度；酶放大免疫法

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)为抗叶酸类抗癌药，临床主要用于治疗各种恶性肿瘤，对儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎效果明显，对淋巴癌及乳腺癌等有一定疗效。大剂量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HD-MTX)联合甲酰四氢叶酸钙(calcium folinate，CF)方案是急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和淋巴瘤的主要治疗措施[1]。目前HD-MTX在临床上已被广泛应用，其有效性也已得到充分的肯定。但由于 HD-MTX 剂量大，不良反应多，且体内吸收、分布、代谢及排泄过程个体差异较大，需监测其血药浓度，及时适量调整CF的解救量，确保临床用药安全有效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 44例患者，其中儿童25例(男16例，女9例)，根据《血液病诊断及疗效标准》分为急性淋巴细胞白血病20例[2]，非霍奇金淋巴瘤4例，Burkitt淋巴瘤1例；成人19例(男12例，女7例)，其中急性淋巴细胞白血病16例，非霍奇金淋巴瘤1例，弥漫大B细胞淋巴瘤1例，原发纵隔大B细胞淋巴瘤1例。患者身高、体重、年龄及给药剂量统计情况见表1。

表1 患者基本信息及给药剂量统计情况

1.2 方法 2011年5月至2014年5月在我院接受HD-MTX治疗的患者进行血药浓度监测，对监测结果及相关病历进行回顾性总结。

1.2.1 给药剂量和方法 甲氨蝶呤(MTX，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格0.1 g，1 g)总剂量为1～5 g/m2，其中1/10～1/6剂量作为突击剂量在前0.5 h内快速静滴，余量在余下的23.5 h内均匀滴入，突击剂量的MTX滴入后0.5～2 h内，以甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三联鞘注防治髓外白血病[1]；开始滴注MTX 24～48 h开始用CF(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，规格10 ml：0.1 g)解救，15 mg/m2，每6 h 1次，首剂量静注，以后q 6 h肌注或口服，直至血浆MTX浓度低于0.1 μmol/L。HD-MTX治疗当天即后3天需持续水化、碱化，同时护胃、护肝、止吐等对症治疗。累计接受HD-MTX治疗139次，其中≤14岁儿童97例次和>14岁组成人42例次。

1.2.2 血药浓度及不良反应监测 于静滴MTX后24 h开始，每24 h采集2 ml静脉血于抗凝管中，离心取血浆，西门子公司Viva-E全自动药物浓度监测系统采用酶放大免疫测定法(EMIT)测定MTX血浆浓度，线性范围为0.1～2 μmol/L，低于检测限0.1 μmol/L的记为0.1 μmol/L。检测MTX浓度直至MTX血药浓度小于0.1 μmol/L。密切观察药物的不良反应，是否出现黏膜损伤、骨髓抑制、肝肾损害等。其中48 h MTX血药浓度CMTX48 h监测有88次，其中 CMTX48 h≤ 0.4 μmol/L(A组)69例次，CMTX48 h> 0.4 μmol/L(B组)19例次。累计接受MTX血药监测271次

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析，组间不良反应发生率采用卡方检验或确切概率法，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血药浓度监测结果 给药后24、48及72 h的MTX血浆药物浓度，见表2。由下表可知，因儿童给药剂量比成人大，儿童组各时间点的MTX浓度明显均比成人组的高。

表2 血药浓度监测结果统计

2.2 不良反应种类及发生率 应用HD-MTX治疗后主要出现骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损伤不良反应[3，4]，具体情况如下：骨髓抑制(白细胞降低)70例(50.36%)；胃肠道反应(腹痛、腹泻、呕吐等)32例(23.02%)；黏膜损伤(口腔溃疡、肛周糜烂)27例(19.42%)；感染(呼吸道感染)15例(10.79%)；过敏反应(皮疹、皮肤瘙痒)9例(6.47%)；肝功异常(ALT升高)5例(3.60%)；肾功异常(尿素氮升高)1例(0.72%)。临床上通过升白、护胃、保肝护肝、止吐止泻等措施对症治疗，不良反应情况均在1～2周内消失。

2.3 儿童组和成人组不良反应比较 儿童组骨髓抑制、感染、过敏反应、肝肾功异常与成人组比较，差异均无统计学意义(P> 0.05)；而胃肠道反应发生率高于成人，黏膜损伤发生率低于成人，差异均有统计学意义(P< 0.05)，见表3。

表3 儿童和成人不良反应情况比较 [n(%)]

2.4 不良反应发生情况 B组的骨髓抑制和胃肠道反应发生率要高于A组，差异有统计学意义(P< 0.05)，而两组间感染、过敏反应等其他不良反应差异无统计学意义，见表4。

表4 A、B两组不良反应情况比较 [n(%)]

3 讨论

MTX为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞的合成，而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。CF在体内可以转变为四氢叶酸，减轻MTX的毒副作用起到解救作用[3]。

本研究显示应用HD-MTX治疗后出现的不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应、黏膜损伤。由于充分的水化、碱化尿液，肾损伤很少见，唯一一例肾损伤是应用MTX之前就已出现肾功能不全。与成人组相比，儿童胃肠道反应发生率(27.84%)明显高于成人(11.90%)，提示应该更关注儿童的胃肠道保护；而成人黏膜损伤(30.90%)要高于儿童(15.46%)，可能与其CF开始解救时间不同有关，儿童开始解救时间为给药后42 h，而成人为48 h，提示CF解救时间与黏膜损伤的发生有关。而当CMTX48 h> 0.4 μmol/L时，骨髓抑制及胃肠道反应发生率明显升高，因此通过监测MTX的血药浓度可以避免严重不良反应的发生，确保临床用药安全有效。

目前，临床医生基于FPIA法的检测结果积累了大量经验，公认的MTX中毒浓度为CMTX48 h>1 μmol/L及CMTX72 h>0.1 μmol/L。本文所用EMIT方法具有操作方便简单、测定周期短、高度自动化，适合广大临床需求。由于EMIT方法存在交叉反应，有一定正偏差，当CMTX≥ 0.3 μmol/L时，EMIT方法的测定值显著高于FPIA法，但测定结果之间有显著相关性[5]，可经过换算成FPIA法结果可直接指导临床解救，而当CMTX< 0.3 μmol/L时，EMIT方法的测定值仍显著高于FPIA法，但测定结果之间的相关性较差，因此，CMTX< 0.3 μmol/L时，其结果仅作参考，临床意义需进一步研究。

[1] 中华医学会儿科学分会血液学组，中华儿科杂志编辑委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第三次修订草案) [J].中华儿科杂志，2006，44(5)：392-395.

[2] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学出版社，1998：184-194.

[3] 杨雪，朱易萍.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病[J].儿科药学杂志，2009，15：6-9.

[4] 何海兰，李戈，李晶，等.血药浓度监测在大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病中的应用[J].实用医院临床杂志，2012，9(3)：74-76.

[5] 张永，李晓蕾，廖清船，等.两种检测方法测定甲氨蝶呤血药浓度的比较分析[J].中国医院药学杂志，2012，32(5)：385-388.

Statistical analyses of plasma concentration and adverse reactions after high-doses of methotrexate in the treatment of acute lymphoblastic leukemia and lymphoma

WULiang1，2，XUFu-neng2，CHENLu2，ZHANGLi-juan2，HELin1,2

(1.SouthwestJiaotongUniversity，Chengdu610031China；2.PharmaceuticalDepartment，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

HELin

Objective To investigate the clinical significance of plasma concentration monitoring after high-doses of methotrexate(HD-MTX) in the treatment of acute lymphoblastic leukemia and lymphoma，and statistical analysis of its adverse reactions.Methods The plasma concentrations of 44 patients with acute lymphoblastic leukemia and lymphoma were measured by an enzyme multiplied immunoassay technique(EMIT).Their adverse reactions were observed.Results The incidence of gastrointestinal reaction and mucosa injury were significantly less in adults than that in children(P< 0.05).Meanwhile，the incidence of myelosuppression and gastrointestinal reaction were significantly less in group with CMTX48 h ≤ 0.4 μmol/L than that in group with CMTX48 h > 0.4 μmol/L(P< 0.05).Conclusion The adverse reactions of HD-MTX were mainly the gastrointestinal reaction，myelosuppression and mucosa injury.The incidence of gastrointestinal reaction and mucosa injury were less in adults than that in children.The monitoring of concentration of MTX in plasma can contribute to appropriately adjust the use of CF and ensure the security and effect of MTX.

Methotrexate；Adverse reactions；Plasma concentration；EMIT

何 林

R733；R96

A

1672-6170(2015)01-0080-03

2014-07-08；

2014-10-10)