神经外科重症监护病房中发热和感染的诊治进展

冯东侠

神经外科重症监护病房中发热和感染的诊治进展

冯东侠

作者针对神经外科重症监护(NICU)中感染性和非感染性发热的致病原因、临床表现、以及治疗方法做了系统的回顾和分析，对神经外科重症监护患者的发热治疗有很强的临床指导意义。

重症监护；神经外科；发热；感染

发热是机体对各种感染、炎症以及其他外界刺激的一种适应性反应。发热反应是宿主对侵入的病原微生物(细菌、真菌、病毒等)的一种免疫优势。一般认为，发热起因于细胞因子介导反应，并导致急性时相反应物的产生和核心体温可控性升高。下丘脑前部通过调整发热反应对内热原的释放和随后的前列腺素合成上调作出反应。下丘脑体温调定点随后的变化，整个机体在微观和宏观水平上，从中枢神经系统到外周器官系统进展为一个同步的生理反应。高体温与发热不同，高体温是指体温调节机制的功能障碍所导致的体内热量滞留。临床上，不管是发热还是高体温导致的核心体温升高，都是机体内部协调自主调节、免疫、神经、血液、内分泌和行为反应激活的复杂机理的最明显症状。

发热通常分为三个阶段[1]。第一阶段：起始期，皮肤血管收缩使血液从体表分流到人体内部脏器；同时，大范围的肌肉同时开始脉冲样收缩(寒颤)，从而使机体产生更多的热量；血液从体表向内部器官的分流以及机体代谢的增高使得体温上升。第二阶段：平台期，机体通过寒颤与发汗反应使热量的产生与消耗达到平衡，使体温维持于一个高水平。第三阶段：退热期，体表血管扩张和出汗使多产生的热量被消耗，从而使体温降至正常。

当中枢体温调节功能出现异常、热消耗机制被抑制时会出现高体温。尽管具体机制仍不明确，但普遍认为体温调节中枢的直接损伤致使体温调定点上移是出现高热所致脑损伤的原因[2]。有学者认为，脑损伤导致中脑和间脑正常的抑制产热的机制被破坏，同时，由于交感神经的作用，抑制了散热的外周机制[3]，从而导致体温升高。与感染性发热不同，高体温状态除了体温比正常高外，没有发汗、呼吸急促和心动过速等临床表现[4]。另外，高体温状态还表现为体温异常高(大于41℃)并持续数日至数周、没有昼夜变化规律从而呈现平台样升高，这几方面也与感染性发热不同[4]。有趣的是，对诊断明确的高体温状态用体外降温的方法要比用退热药物更为有效。尽管只是猜测，但在颅脑损伤、脑出血、蛛网膜下腔出血和颅脑手术后患者中，神经损伤被认为是导致发热的重要原因。因为在这些情况下，高体温在神经损伤的急性期常伴随局部细胞因子的活性增高、颅内压增高、血管痉挛、缺血性脑损伤以及预后不良等情况。

一、感染性发热还是非感染性发热？

发热在神经外科重症监护病房(neurosurgical intensive care unit，NICU)中通常被分为感染性和非感染性发热[5]。临床医生根据临床表现、实验室检查以及影像学发现等病因学检查，进一步将发热分为“病因明确”和“病因不明确”两种情况[6]。例如，肺炎导致的发热因存在白细胞增高、脓痰、痰培养阳性和胸部影像学阳性发现等证据，常被称为“可解释原因的”或感染性发热；另外超过2种或2种个以上肺叶的肺不张伴发热，而且没有白细胞增高和痰培养阳性结果时，常被称为“不可解释原因的”和非感染性发热；而中枢神经源性发热或外伤后高体温在没有确定的检查结果和充分的影像学证据的情况下被称为不能解释原因的和非感染性发热。人们推测，中枢性发热是因为下丘脑、中脑或脑桥损伤所致，如果同时存在交感神经活性增加、脑室开放、额叶损伤、脑组织移位变形、弥漫性轴索损伤以及血液代谢毒物积聚等情况时症状会明显加重[7]。

二、NICU中感染性和非感染性发热对患者的影响

在神经科重症患者或神经外科患者中，发热是一把双刃剑，对急性神经系统损伤有好的一面也存在有害的一面。好的一面在于发热能提高机体对感染的抵抗能力、活化凝血系统、激活细胞因子介导的T细胞免疫，使中性粒细胞和巨噬细胞在受伤组织内聚集。在重症患者中，发热的保护作用能基本上抵消感染的不良影响，但遗憾的是对急性重度中枢神经系统损伤的患者来说，这种保护机制并不能发挥作用。急性颅脑创伤后线粒体功能障碍、炎症反应、自由基作用以及兴奋性神经递质的释放等一系列反应被认为是造成神经系统继发性损伤的重要原因。通常认为低血压、间断的低氧血症、缺血、发热和高体温以及颅内高压是引起这一系列的病理生理过程的原因[8]。

在颅脑损伤患者中，体温升高会使继发性脑损伤变得更为严重，增加谷氨酸盐的合成、促进氧自由基的生成、加快细胞骨架蛋白的降解，并能明显地增加血脑屏障的通透性[9]。血脑屏障通透性的增加能使活化的炎性细胞进入细胞间隙的能力增强，同时，血管源性脑水肿使细胞外液体增加，而细胞内液体积聚会导致细胞毒性脑水肿。尽管目前没有证据表明高体温影响局部组织的氧分压[10]，也没有直接证据证实脑部温度的升高会导致颅高压[11]，但目前在治疗上仍建议控制高体温。发热会加重缺血性神经损伤、颅脑创伤、蛛网膜下腔出血以及神经外科手术后患者的生理功能障碍[12]。除以上提到的影响外，在发热时，机体为了满足高代谢的需要还会使循环中儿茶酚胺增加，继而增加心血管输出量，这样，就使得受损的中枢神经系统的负担进一步加重。总之，虽然发热有可能对感染有一定的抵抗作用，但中枢神经系统在发热状态下出现的病理反应还是可能会导致病情恶化。

三、神经外科患者的发热情况

在ICU中，至少一半的发热为非感染性发热[5]，而在神经科重症患者和神经外科重症患者中非感染性发热发病率则更高。NICU中发热发生率约为50%，神经科重症患者的发病率约为23%[6]，神经外科重症患者达到约47%[13]。

在神经科和神经外科重症患者中伴有血管损伤的患者(如脑出血和蛛网膜下腔出血)占发热患者的大多数，其中蛛网膜下腔出血患者中发热的发病率最高(65%)，其次为颅脑创伤患者(40%)，脑出血患者发热的发病率为31%。28%的发热无法确定病因，可考虑诊断为中枢性发热[6]。

患者出现发热的机会与患者的住院时间呈正比，而且也与以后的发热事件相关。多项研究已经证实非感染性发热在NICU内的患者中普遍存在，而且颅内病变患者和颅脑创伤患者中非感染性发热的发生率要明显高于脊柱疾病患者。

四、NICU中的感染性发热

ICU患者出现新发的发热往往是多原因的，包括了感染性和非感染性发热。由重症监护医学执行委员会(society of critical care medicine，SCCM)和美国感染疾病协会(infectious diseases society of america，IDSA)联合制定的实践指南要求用“仔细的临床评估”和“注重成本节约的方式”的标准，通过实验室或影像学检查来明确诊断[14]。SSCM和IDSA建议在诊治过程中要经常反思我们的诊断试验和放射影像检查是否会对病人造成伤害、是否会增加院内感染的可能性，以及用合法措施挽救生命的可能性。要求应该经过仔细的临床评估，在发现感染可能存在的合理依据后，再进行针对感染的实验室检查，而不是仅仅依据发热这一症状就认为是感染而进行实验室检查[14]。

NICU患者中感染性发热的原因和其他重症患者通常是一样的(表1)。无论如何，一定要特别重视发生昏迷患者和开颅术后患者的院内感染。Commichau等[6]在2003年报导了在哥伦比亚大学医院NICU收治的387名患者中，发热合并感染者占50%。在欧洲Stochetti等[9]从2002年开始的一项研究中证实了相近的发病率，并得出结论，肺炎是颅脑损伤患者最为主要的感染形式。

收治在ICU中的患者和收治于NICU中的患者一样有较高的院内感染发病率。在神经科和神经外科重症患者中，院内感染的发病率与病情的轻重相关(如蛛网膜下腔出血的分级)，同时也与导管置入相关，如，呼吸机的使用、深静脉置管、导尿管以及神经科专用装置(脑室外引流管等)的置入。在美国ICU中的院内感染由国家院内感染监视系统(national nosocomial infection surveillance system，NNIS)追踪，由CDC使用并发布年报。但可惜的是NNIS并没对NICU进行专门的资料收集和分析，因此，无法获得准确的神经科和神经外科重症患者的院内感染数据。

Dettenkofer等[15]从1997年开始在一个有10个床位的NICU中，进行了一项为期30个月的前瞻性研究，对院内感染的发病率进行跟踪。他们在对总共505名患者、共4873个住院日的研究数据分析后显示，共有96名患者发生了122例院内感染事件，其中74名患者发生一次院内感染、18名患者发生了两次院内感染、4名患者发生了三次院内感染。总的院内感染率为24%，平均每100人次中24.2人次发生感染，发病频率为25/1000住院日。院内感染中最常见的分别为肺部感染(占11.7%)和尿路感染(占8.7%)。意料之外的是，在59例肺部院内感染患者中只有22例(37%)与呼吸机使用相关，而37例(63%)未进行机械通气，这与在ICU得到的数据不同。有超过半数的肺部感染发生在非机械通气患者中，这是因为在NICU中患者使用呼吸机的比例要比ICU低。肺部感染的发生率与昏迷患者容易发生误吸相关。对于尿路感染患者，导尿管的使用与院内感染的发生率明显相关，44例尿路感染患者中有42例与导尿管的置入相关。血流感染和其他导管置入相关感染(局部感染)发生率与肺部感染和尿路感染相比相对较低(分别为1.4%和1.2%)。与其他院内感染相比，脑室炎与脑膜炎的发生率则更低(分别为0.8%和0.4%)。

在NICU中各种感染性发热出现的时间不尽相同，如院内获得性肺炎(nosocomical pneumonia，NP)、机械通气相关性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)往往发生于住院1周后；导管相关性感染通常在导管置入1周以后发生，可能会导致院内急性细菌性心内膜炎，这种情况下发热常高于38.8℃[16]；切口感染多发生在手术或有创操作后1～2周，体温一般不超过38.8℃；移植手术后感染多发生于手术2周以后；输血后发热多发生于输血或血液制品后72 h内，很少会超过

1周，如果输血7 d后出现发热，则不能归咎于简单的输血后发热，而要考虑输血后肝炎或巨细胞病毒感染可能[17-18]。

表1 NICU患者发热常见的感染原因及其处理

感染性发热与非感染性发热不同，患者体温普遍会超过38.8℃。NICU中的患者发生NP与VAP有关，体温也常超过38.8℃[19-22]。要明确NP/VAP的诊断必须要有胸部影像学资料，若存在细菌性肺炎，胸片可见明显的渗出灶。当NICU中的患者胸片出现渗出灶时，还需与肺出血、肺栓塞以及充血性心力衰竭等疾病相鉴别。如果患者在住院1周内出现包括呼吸道分泌物在内的体液积聚，那么从气管插管内取得的样本所进行的微生物培养结果往往并不是院内肺炎的致病菌[23-25]。所以对NP/VAP诊断更多的时候是依靠临床表现，而不是呼吸道分泌物培养。

大多数NICU患者会留置导尿管，所以导管相关性菌尿症普遍存在，但很少会出现发热或脓尿。所以，很多临床医生认为这种菌尿症无需治疗。院内脓尿症主要与尿路侵入性操作以及随后出现的发热或菌尿症相关[26]，且多发于先前有基础疾病的患者，如：泌尿系疾病、免疫功能异常(糖尿病，系统性红斑狼疮、免疫抑制治疗、多发性骨髓瘤等)。

五、NICU中的非感染性发热(病因明确与病因不明)

对NICU中长期发热的患者需制定一个系统的处置方案，重症患者一旦出现新发感染，都应对病因进行分析并进行病原学检查。同时，也不能忽略非感染性的发病原因。

对收治在NICU中的患者，治疗的最主要目标是如何避免患者出现发热或高体温。然而，对于没有确定病因学证据(感染性或非感染性)的发热患者，并不容易达到这样的治疗目标。在制定这样的治疗方案时必须遵守的原则是对不明原因发热的患者在明确其发病原因前，尽可能暂停相应的治疗[27]。从病因学出发，可将非感染性发热分为四个亚型：(1)非感染性炎症性疾病：如自身免疫性疾病、风湿性疾病等；(2)增生性疾病：如中枢神经系统原发肿瘤以及恶性肿瘤、白血症和淋巴瘤，转移瘤，肿瘤性疾病等；(3)药物源性疾病：如药源性发热，药物戒断综合征，恶性抗精神病药综合征，化学性脑膜炎，药物毒性反应等；(4)创伤后或围手术期发热：如中枢性发热，神经源性发热，无菌性脑膜炎，无肺炎的肺不张或急性呼吸窘迫综合征，深静脉血栓形成，后颅窝综合征等。

从发热程度来看，在NICU大部分非感染性发热病人体温常不超过38.8℃，这些发热的原因可能为深静脉血栓形成或深静脉炎、肺栓塞、急性心肌梗死、肺不张、脱水、急性风湿病发作，恶性肿瘤、急性胰腺炎、输血相关性肝炎以及出血等[28-37]。NICU感染性发热除艰难梭菌感染所致的腹泻和气性坏疽外，很少低于38.8℃[16]。在NICU中的患者有时会出现高于41℃的超高发热，这种情况往往是非感染性发热，原因可能为中枢神经性发热、恶性高体温、恶性抗精神病药物综合征、相对性肾上腺素功能减退或药物性发热[19]。

在美国，NICU中药物性发热的发生率约为10%，药物性发热可能合并感染和并发其他多种疾病，通常药物性发热的体温升高程度低，基本不影响对其他并发疾病的处置。认为抗生素是导致药物性发热最常见原因的观点是错误的，除了少数抗生素(如：增效磺胺甲基异戊唑和β-内酰胺类药物)可能致药物性发热外，其他抗生素很少导致药物热。

在神经科和神经外科重症患者病程的急性期与慢性期，发热也会呈现不同的特点。多中心实验性研究表明，在脑缺血性疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血、神经外科围手术期和恢复期以及颅脑创伤等情况下，发热常伴随有神经元的损伤。然而，对非感染性发热能改善患者预后的说法目前仍缺乏有力的证据，因为要明确中枢性神经源性发热和外伤后高体温的诊断，需要先进行全面的检查以排除感染的可能性。在制定针对NICU中发热的处置方案时，有经验的临床医师有时仍然不能完全胜任，这是因为传统的体温控制方法对出现在NICU的发热无明显效果。

六、两难选择：治疗与不治疗？

NICU中的发热患者，如果存在肺炎、菌血症、鼻窦炎、尿路感染、脑膜炎、脑室炎的各种临床症状，那么它对感染的治疗和抗生素的合理选择，应该马上具有指导意义。首先，应该完成各种微生物培养，留置超过48 h深静脉导管和鼻胃管，均应予拔除，并将导管用半定量或定量法进行微生物培养检查。抗生素使用后，如发热不退并持续超过48～96 h，感染原因仍不明确或者正在逐步明确，此时应该对患者患真菌感染的风险因素进行重点评估，并可以开始应用抗真菌药物，同时进行包括静脉造影、白细胞分类检查、嗜伊红细胞计数以及腹部影像等各项检查。

近年来，为了将感染性原因与非感染性反应或隐匿性的炎症性疾病区分开来，多个生物标记物被引入到对发热的诊断评价中。这些生物标记物有血清降钙素原、内毒素检测系统、髓样细胞表达的触发受体-S(TREM-1)、C反应蛋白(CRP)，肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-6等。目前，只有血清原降钙素的测定，已被批准用来进行细菌性感染和败血症的早期诊断，而其余的标记物则仍有待验证。

对伴有中枢性神经源性高热的NICU患者的治疗，取决于其发热原因是感染性的还是非感染性的。假如一个患者存在感染，医生一般都给予经验性抗生素治疗，尽管知道这种治疗对患者会产生危害。ICU的设置本身就存在导致院内感染发生的危险因素。经验使用抗生素会将患者不必要地暴露于抗生素固有的毒性作用中，药物的相互作用和副作用对患者康复或阐明发热的原因都会有不利影响。此外，对抗生素的阳性反应并不能作为细菌性或病毒性神经系统感染的证据，特别是在神经科重症患者和神经外科患者中，毕竟这些患者还存在非感染性发热的可能。

综上所述，发热是NICU患者常见的临床症状，有些医生常常在没有获得感染证据的情况下即开始使用抗生素。感染性和非感染性发热患者的临床特征的确存在着明显的重叠。传统的感染指标也很难把神经外科手术后的炎性反应和感染进行可靠的鉴别诊断。中枢神经系统损伤患者出现的发热常常很难找到具体的原因，这种情况被定义为中枢性神经源性发热或者外伤后高体温。临床医生在作出非感染性发热(中枢性神经源性发热，或外伤后高体温)的诊断时应本着高度怀疑的态度。对于NICU内发生的感染，医生们常常苦于体格检查和神经系统检查的局限性，很多时候必需面对冗长的微生物培养潜伏期，以及机体内感染微生物指数增长曲线这两大问题。但是，如果不对感染和中枢性神经源性高体温进行及时有效的处理，又将会给患者带来严重的后果，这也使得医生在处理NICU发热和感染过程中面临着进退两难的局面。不管如何，体温升高对神经功能恢复的负面影响是显而易见的。“时间就是组织”这一准则在患者出现发热时变成了“体温就是组织”，这要求医生对退热药物和新的物理降温手段(如血管内全身性冷却技术和鼻腔内选择性脑局部却技术)，进行更深入的基础和临床研究。

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The diagnosis and treatment progress of fever and infection in the neurosurgical intensive careunit

Feng Dongxia.
University of Arkansas,Fayetteville,USA,
Corresponding author:Feng Dongxia,Email：fengdongxia@126.com

The author reviewed and analyzed in the cause,clinical manifestations,treatment methods of infectious and non infectious fever of the patients in the neurosurgery ICU(NICU),which have a strong clinical significance on the treatment of fever in the NICU patients.

Intensive care units;Neurosurgery;Fever;Infection

2015-02-08)

(本文编辑：张丽)

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2015.02.014

美国费耶特维尔，阿肯色大学

冯东侠，Email：fengdongxia@126.com

冯东侠.神经外科重症监护病房中发热和感染的诊治进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2015,1(2)：113-117.