2014年拉斯克临床医学奖

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2014年拉斯克临床医学奖

2014 LaskerAward for clinical medicine

拉斯克医学奖，(Lasker Medical Research Awards)，全称艾伯特·拉斯克奖，是生理学和医学领域除诺贝尔生理学或医学奖外的又一顶级大奖。该奖项始于1946年，旨在表彰医学领域作出突出贡献的科学家、医生和公共服务人员。拉斯克奖最初分为基础医学奖、临床医学奖和公众服务奖，后又增设特殊贡献奖，其得奖者通常会在随后的一年得到诺贝尔奖，该奖项在医学界又素有“诺贝尔奖风向标”之称。

Mahlon R.DeLong

Alim Louis Benabid

2014年拉斯克临床医学奖授予给了两位研究丘脑底核的脑深部电刺激的科学家——Mahlon R. DeLong和Alim Louis Benabid，他们通过手术降低了进展性帕金森病(Parkinson's disease，PD)震动，且恢复患者的运动功能。Mahlon R.DeLong(埃默里大学医学院)开创了一个新目标，通过新的模型研究大脑神经回路，揭露帕金森病的治疗方法。Alim Louis Benabid(约瑟夫·傅立叶大学，格勒诺布尔)设计了有效的和可逆的干预措施来治疗神经无应激，他们的工作已经让全世界超过十万患有严重帕金森疾病并为左旋多巴的副作用所累的患者得到了有效治疗。

从上世纪40年代到60年代，外科医生们通过多次选择并尝试大脑内被损伤的区域，从而逐渐获得了对PD的清晰认识。手术治疗大脑损伤获得了惊人和稳定的效果，消除了震颤，并在一定程度上缓解了PD的其他症状。然而即使是手术中轻微的错位，其带给患者的伤害也远大于疗效。这种损伤还是永久性的，受损的脑组织永远不能恢复作用。

20世纪60年代，科学家确定PD源于自身的神经递质多巴胺在脑内基底节区域分泌量不足。在60年代末期，已故的George Cotzias(曾于1969年获得拉斯克临床医学奖)报告了PD患者在接受左旋多巴治疗方案后，显著改善了病情，然而长期给药后，左旋多巴在部分患者体内诱导出严重不自主运动。

DeLong在上世纪60年代后期开始了他的研究，此时已发现基底神经节在运动中有一定作用效果，比如运动障碍的显著体征。DeLong做了一个试验，他将微电极通过手术插入到猴大脑里，训练猴做各种动作，以观测基底节里特定神经元的活动。由此发现了与基底节神经元有关的各种活动，如方向、大小、手臂、腿、面部运动等。基于自己之前的研究成果、其他同行提供的信息和现有的解剖学信息，DeLong提出了一个假想模型，即大脑皮层里各不同的中心发出很多神经传导路径，贯穿基底神经节，并最后回到大脑皮层里各自的中心，回路并排在一起，能并行处理情感、思想和运动功能。

DeLong的研究成果在临床上对已有的基底节功能障碍导致的多种运动障碍及由此引起的认知和情绪问题有了更加深入的观察。尽管多巴胺分泌不足导致PD患者运动功能障碍是明确的，但是基底节活动的相关变化机理却不清楚。DeLong的模型，包括穿过基底节刺激和抑制信号的详细路线图，基底节运动回路的最后一站是一个可以向前发送停止命令的结构，从而抑制了运动回路系统的其他部分。任何在这一点上引发的多余活动都可能产生具有PD样的症状。

上世纪80年代早期，零星突发的类似于PD的综合征开始在吸毒人群中出现，科学家们追查到了一种化学品，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)部分批次污染了“人造海洛因”，并在试验中对猴使用了该复合物，再现了PD重要临床和病理学特征。

1987年，DeLong报告MPTP可以触发猴丘脑底核神经元过度兴奋。他给两只猴使用MPTP；像往常一样，两只猴的动作逐渐减慢，直到最后都一动不动地坐着，肌肉僵硬，开始出现震颤。DeLong于是给两只猴注射了第二只化学毒剂，灭活丘脑底核。在1 min之内，两只猴就可以活动躯体了。渐渐地，它们的肌肉不再僵硬，而且停止了震颤。这些研究成果有力地验证了丘脑底核控制PD震颤的假说。

在大西洋的彼岸，Benabid也已经治愈了很多神经系统疾病，然而倒退到使用左旋多巴之前的时代，那些非常棘手的患者临床上长期表现不佳，而且长期用药治疗，最终结果还是不理想。Benabid渴望能有一个新的治疗手段，更加安全，能平稳地治疗PD患者严重的病征。

1987年，他尝试在清醒患者身上定位丘脑中一个会激起身体震颤的位置。他插入探针到预计的病灶部位并发送电脉冲信号，以确定试验会不会出现预期以外的效果。通常Benabid都是使用50 Hz的频率刺激，但是这一次他打算增大频率，意想不到的事情发生了：患者不再震颤了，表现得非常稳定。Benabid意识到自己诱导出了意想不到的肌肉收缩效果。他再次重复了一次操作，又得到了相同的结果。而当他停止电刺激的时候，震颤再次出现。这说明抑制震颤的效果是可逆的。同一年他又试着给其他PD患者做相同的手术。一部分患者通过手术取得了良好的疗效，且无并发症发生。

1991年，Benabid报道说可以给患有特发性震颤和PD的患者进行双侧高频率刺激治疗。这种治疗方法可以减少身体双侧的震颤，效果是可以获得长期稳定的效果，不良反应轻微。此外，可通过减少刺激来改善该疗法的效果。虽然该技术可以抑制患者的震颤，Benabid知道这种症状并不是重症PD患者的主要问题，可能高频率脑电刺激能缓解更多更严重体征，比如运动缓慢和僵硬。基于这个想法，Benabid仔细阅读了DeLong关于灭活丘脑底核可以消除动物PD模型的多种症状的研究报告。Benabid给超过150名患者进行了高频电刺激丘脑和其他脑区的手术，并在症状换届后移除电极，他相信这种治疗方法不会对丘脑底核造成损伤。

在1995年，Benabid第一次报道三名重度PD患者进行双侧、高频率电刺激丘脑底核的手术，有效缓解了患者行动缓慢和肌肉强直的症状。8年后，他对一名有5年病史、病情不断加重的PD患者的疗效进行研究，发现患者通过接受手术，恢复了运动功能，抑制了震颤，改善了生活质量。此外，患者可以通过接受手术而逐渐减少左旋多巴及其它相关药物的服用量，从而也减少了因用药而带来的相关并发症。

在2002年，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准了用高频率电刺激丘脑底核来治疗进展性PD的疗法。但该疗法不能治愈PD，且不能改善疾病的所有症状，尤其是不能改善患者的言语和认知功能不断下降的情况。对这种手术干预的疗法也仍然有很多疑问等待回答。但是外科医生们仍在用高频率深部脑刺激的方法来治疗不断增多的患者，以及新的病症：特发性震颤，肌张力障碍，甚至是精神疾病。美国FDA在2009年批准了该种疗法应用于治疗强迫性神经失调，科学家们也在探索该疗法在耐药性抑郁症和抽动秽语综合征上应用的可能性。

Benabid和DeLong两位科学家不断挑战传统的治疗方法，扩展新的技术，为人类医学界做出了不可磨灭的贡献，拯救了无数罹患重症的人们。

(摘引出处：http://www.laskerfoundation.org/awards/2014)

(本文编辑：桑田)

2015-02-11)