尼莫地平与多奈哌齐治疗皮质下缺血型血管性痴呆的疗效对比

宋志强 范鹰 高强 李梅 李君 郑秀海 岳卫东

尼莫地平与多奈哌齐治疗皮质下缺血型血管性痴呆的疗效对比

宋志强 范鹰 高强 李梅 李君 郑秀海 岳卫东

目的 比较尼莫地平与多奈哌齐治疗皮质下缺血型血管性痴呆(SIVD) 患者的临床疗效。 方法 临床诊断的SIVD患者82例随机分成3组:对照组(30例)、尼莫地平组(25例)、多奈哌齐组(27例)。3组口服药物12周,每组均口服银杏叶提取物片,尼莫地平组加服尼莫地平,多奈哌齐组加服多奈哌齐。各组患者用药前、用药12周后均进行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)和日常生活能力量表(ADL)评分。 结果 治疗12周后,尼莫地平组MoCA评分与对照组比较平均提高2.25分,差异有统计学意义(P<0.05),ADL 评分无明显变化(P>0.05);多奈哌齐组MoCA评分与对照组比较平均提高4.57分,差异有统计学意义(P<0.05),ADL评分平均降低4.13分(P<0.05)。与尼莫地平组比较,多奈哌齐组MoCA评分平均提高2.32分(P<0.05)，ADL评分平均降低5.31分,差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 尼莫地平可以改善SIVD患者的认知水平,但不能改善日常生活能力,多奈哌齐可以改善认知水平和日常生活能力,且都优于尼莫地平。

尼莫地平; 多奈哌齐; 皮质下缺血型血管性痴呆

皮质下缺血型血管性痴呆(subcortical ischemic vascular dementia,SIVD) 是脑小血管病变导致的一种痴呆类型[1],有相对统一的临床特征和病理表现,发生率约占到血管性痴呆的一半。一般临床表现为:腔隙性梗死症状和体征,如纯运动性偏瘫、假性延髓麻痹和其他腔隙综合征等;精神症状和皮质下损害特征,如认知功能障碍、个性改变、情感障碍、言语行为异常、视幻觉、步态不稳、运动功能障碍、小便功能障碍等[2-3]。另外SIVD 有其特殊的临床表现,记忆损害可能比较轻微,执行功能的下降所导致的精神运动迟缓则比较明显[4]。SIVD 的步态异常类似于帕金森综合征步态,表现为小碎步、宽基步态以及经常容易跌倒[5]。SIVD 的病理基础往往是小血管病变,包括小血管动脉硬化(累及的血管直径在200～800 μm) 、脂透明膜变(累及的血管直径在40～300 μm) 等[6]。多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的研究已经相对充分,多奈哌齐、尼莫地平能改善阿尔茨海默病患者的认知功能,提高患者的日常生活自理能力,但是在SIVD方面,研究较少。本研究将观察多奈哌齐、尼莫地平对SIVD的疗效,从而指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选取2013年3月至2014年3月在哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科、神经内科门诊及住院的患者,根据临床表现与影像学改变,符合2007年血管性认知功能损害的专家共识中,SIVD诊断标准[7-10]。共入组病例82例,其中男45例,女37例,年龄52～78岁,平均(63.3±7.7)岁。随机分为对照组30例,年龄52～76岁,平均(61.3±7.1)岁;尼莫地平组25例,年龄54～75岁,平均(64.3±6.6)岁;多奈哌齐组27例,年龄53～77岁,平均(65.3±8.4)岁,各组年龄比较无统计学差异。3组均口服基础药物,即银杏叶提取物片(每次40 mg,3次/d),多奈哌齐组在服用基础药物加多奈哌齐5 mg,1次/d, 睡前口服，尼莫地平组服用基础药物加尼莫地平每次30 mg,3次/d口服。

1.2 实验方法 记录3组治疗前,治疗12周后,蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、日常生活能力量表(ADL)的评分。MoCA是由Nasreddine等[11]编制的专用认知功能筛查工具, 包括视空间执行能力、命名、记忆、注意、语言流畅、抽象思维、延迟记忆、定向力等8方面的认知评估, 共计30分。ADL主要用于评定被试者的日常生活能力,评分范围20～80分,得分越高说明日常生活能力越差。

2 结果

2.1 3组治疗12周后MoCA评分比较 3组患者服药前MoCA评分差异无统计学意义(P>0.05)。对照组用药后与用药前比较,MoCA评分差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较,尼莫地平组MoCA评分提高2.25分,多奈哌齐组MoCA评分平均提高4.57分,差异均有统计学意义(P均<0.05)。与尼莫地平组比较,多奈哌齐组MoCA评分提高2.32分,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组治疗前后MoCA评分比较,分)

注:与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05；与尼莫地平组比较,#P<0.05

2.2 3组治疗12周后ADL评分的比较 3组服药前ADL评分差异无统计学意义(P<0.05);对照组治疗后ADL评分与治疗前比较,差异无统计学意义。治疗后与对照组比较,尼莫地平组ADL评分无统计学差异,多奈哌齐组ADL评分平均降低4.13分,差异有统计学意义(P<0.05)。与尼莫地平组比较,治疗12周后,多奈哌齐组ADL评分平均降低5.31分,有统计学差异(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后ADL评分比较,分)

注:与治疗前比较，*P<0.05;与多奈哌齐组比较,△P<0.05

3 讨论

3.1 SIVD的定义涉及认知损害的部位和原因 皮质下包括基底节、内囊、丘脑、放射冠、半卵圆中心等部位;缺血性是指脑部缺血性损害，认知功能障碍与额叶-皮质下环路损害有关。血管性痴呆是一组由各类脑血管功能紊乱或损害所导致的痴呆,最常见的血管性痴呆亚型前3 位依次为SIVD、关键部位梗死性痴呆和多发梗死性痴呆,遗传型血管性痴呆则相对少见[11]。

3.2 尼莫地平在SIVD中的作用机制 本次临床观察结果显示,尼莫地平治疗12周后,与对照组比较MoCA评分平均提高2.25分,(P<0.05)。尼莫地平组患者的ADL评分在治疗前后无明显改变。说明尼莫地平可以提高SIVD患者认知功能,但是不能改善患者的日常生活能力。尼莫地平作为一种钙离子拮抗剂,具有很强的亲脂性,容易透过血脑屏障,能够解除脑血管痉挛,显著扩张脑血管,改善脑灌注,使梗死半球的血流量重新分布,缺血区血流量增加,抑制缺血缺氧区细胞内钙超载,保护脑细胞,是目前已知的最强的脑血管扩张剂之一。许多研究表明,尼莫地平具有保护和促进记忆,促进智力恢复的作用。关于尼莫地平改善认知功能的作用机制,可能有以下几个方面:尼莫地平调节蛋白的磷酸化继而调节神经细胞的功能,减轻钙离子超载对海马突触超微结构的损伤,以及扩张脑血管,增加脑血流量,改善脑代谢。尼莫地平改善记忆功能的机制还可能与促进突触素的合成和突触的发生有关。最后，尼莫地平可减轻脑缺血及再灌注损伤后的血管周围炎性反应及胶质细胞增生,抑制脂质过氧化反应,进而改善认知功能。

3.3 多奈哌齐在SIVD中的作用机制 本研究显示:服用多奈哌齐药12周后,MoCA评分显著升高(P<0.05)，ADL评分明显降低(P<0.05),即多奈哌齐可明显改善患者的认知功能和日常生活能力。多奈哌齐是一种由六氢吡啶衍生的可逆性胆碱酯酶(AchE)抑制剂,对中枢神经系统的AchE具有高度的选择性,抑制酶的活性持续时间长且没有外周作用,可增加神经细胞突触间隙乙酯胆碱(Ach)的浓度,从而改善痴呆患者的认知功能的恢复[12]。同时有临床研究表明,对于血管性痴呆伴有失语的患者,多奈哌齐可以改善痴呆患者的认知功能,同时可以改善患者的失语症状[13-14],进一步提示,多奈哌齐可以提高患者的日常生活能力。多奈哌齐可增加全脑血流量[15],同时通过激活N受体抑制谷氨酸神经毒性,减轻自由基对脑神经细胞的损害,从而达到保护脑细胞、促进脑功能恢复的作用[16],这可能是它能够提高日常生活能力的原因。

3.4 多奈哌齐在SIVD治疗中优于尼莫地平的原因 本研究结果显示,在改善SIVD患者的认知功能、智能水平方面,多奈哌齐的疗效优于尼莫地平的疗效。这可能与二者的作用机制有关,尼莫地平透过血脑屏障,能够解除脑血管痉挛,显著扩张脑血管,改善脑灌注,使梗死半球的血流量重新分布,缺血区血流量增加,抑制缺血缺氧区细胞内钙超载,保护脑细胞,总体上改善全脑的慢性缺血缺氧状态,从而间接改善认知水平。而多奈哌齐作为一种可逆性AchE抑制剂,对中枢神经系统的AchE具有高度的选择性,抑制酶的活性增加神经细胞突触间隙Ach的浓度,特别是颞叶下海马、扣带回、边缘叶,从而直接改善痴呆患者的认知功能。

总之,多奈哌齐和尼莫地平,在改善认知功能方面,均可用于SIVD患者的治疗,多奈哌齐疗效优于尼莫地平,同时多奈哌齐可以改善患者的日常生活能力。此研究的观察时间只有12周,如果观察时间延长,可能观察结果将会更加明显,更加有临床指导意义。

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Comparison of the efficacy of nimodipine and donepezil in treating subcortical ischemic vascular disease

SONGZhi-qiang,FANYing,GAOQiang,LIMei,LIJun,ZHENGXiu-hai.DepartmentofGeriatrics；YUEWei-dong.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,China

Objective To compare the clinical efficacy between nimodipine and donepezil on patients with subcortical ischemic vascular dementia(SIVD). Methods Eighty-two patients with SIVD were randomly divided into control group (n=30), nimodipine group (n=25) and donepezil group (n=27). Ginkgo-biloba extract tablets were taken orally for 12 weeks in three groups. Meanwhile, nimodipine group was added nimodipine by oral and donepezil group was treated with donepezil orally. After 12 weeks, Montreal cognitive assessment(MoCA) and activity of daily living scale(ADL) were evaluated in all patients. Results After 12 weeks, compared with the control group, MoCA score in nimodipine group increased by 2.25 (P<0.05), MoCA score in donepezil group increased by 4.57 and ADL score declined by 4.13(P<0.05). Compared with the nimodipine group, MoCA scores increased by 2.32, and ADL scores decreased by 5.31 in donepezil group, which were of significant difference (P<0.05). Conclusions Nimodipine shows effects on improvement of cognitive function, but has no effect on activities of daily living in patients with SIVD. Donepezil significantly improves the cognitive function and activities of daily living in the patients with SIVD.

nimodipine; donepezil; subcortical ischemic vascular dementia

哈尔滨市科技局青年后备人才项目(2014RFQGJ042)

150086黑龙江省哈尔滨市，哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科(宋志强, 范鹰,高强,李梅,李君,郑秀海);神经内科(岳卫东)

岳卫东,Email:yueweidong700422@163.com

R 749.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.05.006

2014-09-03)