按峰效应分布容积及预期血药浓度设置芬太尼负荷剂量复合丙泊酚全麻诱导的可行性临床观察

2015-06-09杜娟朱学芳陈高梅徐中东陈金红叶炜姚盛来

疑难病杂志 2015年5期

杜娟，朱学芳，陈高梅，徐中东，陈金红，叶炜，姚盛来

临床研究

杜娟，朱学芳，陈高梅，徐中东，陈金红，叶炜，姚盛来

目的观察按药代动力学中效应室峰效应分布容积以及所设置的预期血药浓度应用芬太尼负荷剂量行全麻诱导的可行性。方法选取拟行腹腔镜子宫切除术患者60例，ASA 分级I或II级，体质量指数(BMI)20.50～23.74 kg/m2，按数字法随机分为A、B 2组，每组30例。A组按药代动力学诱导时的芬太尼峰效应分布容积为75 L，并将芬太尼预期峰效应时的血药浓度设定为4 μg/L，计算出芬太尼的诱导负荷剂量为4 μg/L×75=300 μg，稀释为15 μg/ml后90 s注完，间隔2 min后，静脉注射丙泊酚1.5 mg/kg，以2 mg/s的速度注完，意识消失或睫毛反射消失后静脉注射琥珀胆碱1.5 mg/kg，肌松起效后气管插管，接麻醉机控制呼吸。B组诱导用芬太尼剂量为5 μg/kg，其余均同A组。观察诱导前(T0)，芬太尼注射完后、丙泊酚静脉注射前(T1)，气管插管前(T2)及插管后5 min(T3)等时段的HR、SBP、DBP、SpO2；以Ramsay评分(按6级)评定镇静情况；记录在芬太尼注射期间及注射后呼吸抑制、呛咳、恶心呕吐和肌肉僵直等不良反应。结果与T0比较，T2时A组、B组HR、SBP、DBP均明显降低(P<0.05),T3时均明显恢复，与T0比较差异无统计学意义(P>0.05),2组间各时点比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。T0时2组患者Ramsay评分均为2分，T1时A组为(2.47±0.57)分，B组为(2.37±0.49)分，T2、T3时评分均>5分，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组发生不良反应5例(16.7%)，B组发生不良反应4例(13.3%)，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 ASA I～II级，体质量指数在正常范围的成人患者，手术时间2～3 h,麻醉诱导用300 μg的芬太尼是安全可行的，配伍适量丙泊酚有利于抑制诱导期心率、血压的剧烈波动。

芬太尼；丙泊酚；全麻诱导；峰效应分布容积；血药浓度

由于静脉麻醉应用靶控输注(TCI)技术有明显优点，在临床麻醉中逐步被推广。依据药物代谢动力学原理，在临床研究和实践中，可将药物浓度的靶控目标设置为效应室药物浓度的标准，或以血浆药物浓度为目标[1～3]，芬太尼复合丙泊酚是临床常用的全身麻醉诱导药物组合，并可施行TCI。然而，在不具备TCI及血药浓度检测条件时，能否在麻醉诱导中根据药代动力学，设置效应室预期血药浓度并计算出芬太尼的剂量，用人工控制输注(MCI)的方法静脉输注，对临床应用具有一定的指导意义。我们观察了在芬太尼复合丙泊酚全麻诱导期间，未按体质量而是依据效应室峰值效应分布容积及预期血药浓度，单次静脉注射负荷剂量的芬太尼，并记录循环、呼吸的变化及不良反应和镇静情况，具有一定的可行性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取拟行腹腔镜子宫切除术患者60例，均无心血管系统及呼吸系统疾病，肝肾功能正常，无酗酒史及阿片类药物滥用史，近期无服用镇静、镇痛剂，预计无困难气道。排除标准：虽术前预估无插管困难，但具体操作时一次插管未能成功或在30 s内未能完成插管操作的病例以及术中发现皮下气肿或转开腹手术患者。60例患者ASA分级I或II级，手术时间(123.6±9.2)min。按数字法随机分为试验组(A组)和对照组(B组)，每组30例。A组患者年龄(46.2±7.1)岁，身高(158.2±3.4)cm，体质量(57.6±7.2)kg，BMI(23.0±2.6)kg/m2；ASA分级I级18例，II级12例。B组患者年龄(47.8±3.4)岁，身高(159.0±3.2)cm，体质量(57.4±2.9)kg，BMI (22.8±2.9) kg/m2；ASA分级I级16例，II级14例。ASA分级为II级的患者术前血红蛋白(Hb) 均<12 g/L。2组年龄、身高、体质量、BMI、ASA分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。入组患者均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 麻醉方法麻醉前30 min肌内注射苯巴比妥钠0.1 g、阿托品0.5 mg，入手术室后开放上肢静脉通路，输入平衡液300～500 ml。迈瑞Bene View T5监测仪(深圳迈瑞公司)常规监测HR、ECG、SpO2，局麻下桡动脉穿刺测动脉血压(ABP)，面罩吸氧，流量4 L/min。A组依据药代动力学及靶控输注的原理，诱导阶段芬太尼所需要注射的负荷剂量，依据下列公式计算[4，5]：LD = CI×Vd(式中LD为负荷剂量，CI为预期效应室目标血药浓度，Vd为效应室峰效应时的分布容积。A组将CI设定为4 μg/L，依药代动力学，诱导时芬太尼峰效应分布容积为75 L[6，7]，按上述公式计算芬太尼(湖北宜昌人福药业有限公司)诱导负荷剂量为4 μg/L×75L=300 μg，并用生理盐水稀释至20 ml，约90 s注完，间隔2 min后，静脉注射丙泊酚(西安力邦药业有限公司)1.5 mg/kg，以2 mg/s的速度注完，意识消失或睫毛反射消失后静脉注射琥珀胆碱1.5 mg/kg，肌松起效后气管插管(均由具有5年以上临床经验的医师执行)，行麻醉机控制呼吸。麻醉维持:泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1及瑞芬太尼0.1 μg·kg-1·min-1，间断静脉注射维库溴胺维持肌松。气腹期间适当调控呼吸机参数，维持CO2分压在40～45 mm Hg,气腹期间不超过60 mm Hg。B组诱导用芬太尼剂量仍按体质量(kg)计算。负荷剂量为5 μg/kg,其余均同A组。术毕待患者有微弱呼吸或轻微反应，静脉注射新斯的明1 mg及阿托品0.5 mg拮抗肌松残留作用。

1.3 观测指标 (1) HR、SBP、DBP、SpO2：观察诱导前(T0),芬太尼注射完后、丙泊酚静脉注射前(T1),气管插管前即刻(T2)，插管成功后5 min(T3)等时点的各指标。(2) Ramsay评分：在丙泊酚注射前用Ramsay评分(按6级)评定镇静情况, 1级：焦虑不安评1分； 2级：可合作评2分； 3级：浅睡眠，对声音刺激反应灵敏评3分；4级：深睡眠，对声音刺激反应迟钝评4分；5级：对声音刺激无反应评5分；6级：对疼痛刺激无反应评6分。其中2～4分镇静满意，5、6分镇静过度。(3)不良反应：芬太尼注射期间及注射后观察发生呛咳、恶心、呕吐和肌肉僵直及患者呼吸抑制情况(即呼吸暂停15 s以上或未能按提醒指令作深呼吸作为呼吸抑制)。

2 结果

2.1 HR、SBP、DBP、SpO2比较与T0比较，在T2时点A组SBP、DBP、HR(t=2.61、2.11、2.38，P<0.05)，B组SBP、DBP、HR(t=3.46、2.54、3.37，P<0.05)均明显降低，但2组之间比较则无明显差异(t=0.56、0.04、0.30，P>0.05)。与T0时比较，2组T3时点SBP、DBP、HR均无显著差异(A组：t=0.44、0.88、0.78，B组：t=1.56、1.10、1.74)，表明2组患者SBP、DBP及HR均明恢复至T0水平，2组之间比较亦无明显差异(t=0.15、0.04、0.86，P>0.05)。2组的SpO2均在98.77%～99.23%范围，各时点均无明显变化(A组F=1.40；B组F=1.18，P>0.05)。见表1。

表1 2组患者不同时点血压、心率及SpO2变化

注：与T0相比,aP<0.05

2.2 Ramsay评分比较在诱导用药前的T0时点2组患者均为2分；在T1时点Ramsay评分, A组为(2.47±0.57)分，其中2分17例，3分12例，4分1例；B组为(2.37±0.49)分，其中2分19例，3分11例；2组Ransay比较差异无统计学意义(P>0.05)。T2及T3时点2组患者均进入全麻状态，评分均>5分。

2.3 不良反应比较 2组在芬太尼注射期间及注射后均未发生呼吸抑制、肌肉僵直和恶心呕吐，A组5例(16.7%)、B组4例(13.3%)发生呛咳，2组比较差异无统计学意义(P=0.72)。2组患者插管操作过程中，患者的下颌松弛，喉镜显露声门亦无困难，均顺利完成气管内插管操作，诱导阶段未用麻黄素、阿托品。2组所有患者在新斯的明、阿托品静脉注射后，10 min内恢复呼吸，20 min内恢复意识；未用纳洛酮，也未发生烦躁，苏醒过程顺利。

3 讨论

芬太尼是全麻中常用的阿片类镇痛剂，脂溶性高，易跨过血—脑脊液屏障。脑组织血流丰富，在药代动力学中芬太尼可按开放二室模式，对于芬太尼的分布，脑组织属于中央室。按药代动力学及靶控输注的原理，设置适当的预期血药浓度，应用相应剂量的芬太尼，复合适量的丙泊酚，并在效应部位达到峰效应时进行插管操作，有利于维持血流动力学的稳定，使诱导更为平稳。在麻醉诱导期预先应用临床剂量的芬太尼并不影响单次注射丙泊酚的分布容积和清除率，也不影响丙泊酚的药代动力学特性。诱导时芬太尼4 μg/kg对脑电双频谱指数(BIS)数值影响较少，是复合靶控输注(TCI)丙泊酚诱导时的适合剂量[7～9]。

诱导阶段给予负荷剂量的芬太尼，是按快速分布相主要分布在包括脑组织在内的中央室并发挥效应，而分布到肌肉、皮肤、脂肪、骨骼等周边组织的芬太尼剂量有限。为了减小芬太尼分布的个体差异，我们采用BMI作为体质量指标，2组患者均在正常范围。

诱导阶段按效应室的分布容积，单次静脉注射相关药物的负荷剂量，在效应室达到峰值浓度时，药物能够发挥最大效应，有利于避免剂量不足的浅麻醉或剂量相对过大的深麻醉。按药代动力学芬太尼单次静脉注射后，效应室浓度达峰值时的分布容积成人为75 L[5，6]，A组设置预期血药浓度为4 μg/L，按此计算，诱导时负荷剂量为300 μg,不再是传统按体质量计算使用剂量,因按体质量计算的剂量，有时需要稀释数次才能运到准确的剂量，其B组诱导时芬太尼剂量仍按传统的体质量计算。通过比较各时点的血压、心率、SpO2、Ramsay评分及药物不良反应等指标，2组之间的差异无统计学意义(P>0.05)，提示当患者一般情况较好时在全麻诱导阶段芬太尼可不必再按体质量精确计算剂量。

在临床用药的实践中，成人的用药量，例如口服、肌内注射及部分静脉注射的药物，并非都是按体质量计算应用剂量。在A组患者的用药模式下，体质量则作为一个变量在一定范围内波动，该组患者的体质量是在(57.6±7.3) kg范围内波动，在应用300 μg的剂量时，若按其体质量对剂量进行换算则芬太尼的剂量平均为4.16～7.04(5.2±0.7)μg/kg，与B组的应用剂量相类似。提示诱导阶段用相同剂量的芬太尼对不同个体仍能够在治疗窗范围内发挥相应的临床效果。

有研究指出[10]，3～5 μg/kg芬太尼用量静脉注射速度约为5 s,可明显减慢心率，同时也降低血压，并可能具有封顶效应,与增强迷走神经张力有关。有研究观察到在其他诱导条件不变的情况下，患者的血流动力学不随芬太尼剂量的变化而剧烈波动[11]。由于我们是将芬太尼稀释后缓慢静脉注射，时间为90 s, 可能是注射速度较慢，静脉注射后2组患者均显示对BP、HR影响不大,与诱导前比较变化无统计学意义(P>0.05)。而在随后的丙泊酚静脉注射后，2组均显示了对循环的抑制，与诱导前相比差异有统计学意义(P<0.05),提示对循环的影响主要与丙泊酚作用相关,但持续时间短暂，在插管后5 min的时点，已基本恢复，与诱导前差异已无统计学意义(P>0.05)。

按药代动力学，由于芬太尼静脉注射后分布到达中央室发挥峰效应的时间比丙泊酚滞后约2 min。为了使两药在中央室均达到峰效应时进行插管操作。2组患者均在芬太尼静脉注射后2 min再静脉注射丙泊酚，为了加强抑制循环应激反应的效果，符合药代动力学及靶控输注的原理,有研究表明[12～14], 诱导时静脉注射芬太尼5 μg/kg，可持续镇痛达4 h以上，对于2～3 h的手术可不必追加芬太尼，镇痛作用常延续术后，也不会引起引起呼吸系统的问题。本研究2组患者术毕苏醒顺利，也未出现芬太尼停用后的痛敏现象，与芬太尼续镇痛作用有关。

芬太尼对意识虽无明显影响，但达一定剂量后可具有镇静作用，在注射完芬太尼后2 min ，2组患者的Ramsay镇静评分均在2～4分，2组之间比较无明显差异，其镇静程度满意并能按指令作深呼吸，2组未见明显呼吸抑制，在面罩吸氧条件下也未发现SpO2下降，这可能与芬太尼作用尚未到峰效应及面罩持续吸氧有关,也无需特殊处理[15，16]。发生呛咳者与近期患感冒有关，机制不详，2组无显著差异，但由于呛咳均发生在芬太尼静脉注射的开始阶段，对呼吸及其后的作用并无影响，2组均未见恶心、呕吐及肌僵直病例。其后丙泊酚的静脉注射渐渐进入全麻状态。

本观察均为女性患者，脂肪成分普遍较男性多，对芬太尼脂溶性高，在进入稳态分布时会产生一定影响，但在开始的诱导阶段是否影响其分布，在性别之间是否存在差异，尚需进一步探讨。

综上所述，ASA 分级I或II级、体质量指数在正常范围经腹腔镜子宫切除术的患者，手术时间2～3 h,在全麻诱导这一特定阶段，芬太尼的剂量可以无需再按体质量精确计算，可按设置4 μg/ L的中央室峰效应时的血药浓度及峰效应容积用300 μg的剂量是安全可行的, 与应用5 μg/kg剂量诱导效果相当。配伍适量丙泊酚有利于抑制诱导期血压、心率的剧烈波动,术毕苏醒过程顺利。

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