复方谷氨酰胺联合美莎拉嗪治疗非特异性小肠溃疡的临床疗效观察

郑荣娟，郝丽君，赵莉，胡爱萍，吴贵楷



论著·临床

复方谷氨酰胺联合美莎拉嗪治疗非特异性小肠溃疡的临床疗效观察

郑荣娟，郝丽君，赵莉，胡爱萍，吴贵楷

目的 观察复方谷氨酰胺联合美莎拉嗪治疗非特异性小肠溃疡的临床疗效。方法 选取收治的非特异性小肠溃疡患者72例，按照随机数字法分为2组各36例，观察组采用复方谷氨酰胺联合美莎拉嗪治疗，对照组采用复方谷氨酰胺治疗，均4周为1个疗程。观察患者治疗前后的肠道症状，记录2组患者腹泻、腹痛和腹胀发生次数，评价各组症状改善情况和临床疗效。结果 治疗4周后，观察组总有效率为97.2%，明显高于对照组的80.5% (χ2=20.71，P<0.05)。治疗2、4周后，2组患者平均腹泻次数减少(t对=3.95、3.76，t观=3.23、3.11，P均<0.05)，且观察组优于对照组(t=2.36、2.41，P<0.05)；2组患者腹痛、腹胀和腹泻症状积分较治疗前明显减轻(t对=6.18、4.07、4.26，t观=6.31、4.52、4.76，P均<0.05)，且观察组效果明显优于对照组(t=2.97、2.65、2.58，P均<0.05)。与治疗前比较，治疗后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平2组下降(t观=4.35、4.51、4.43，t对=4.18、4.45、4.37，P均<0.05)，观察组患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平明显低于对照组 (t=2.85、2.91、3.19，P均<0.05)。结论 复方谷氨酰胺联合美莎拉嗪治疗非特异性小肠溃疡效果明显，疗效确切，值得临床推广应用。

溃疡, 小肠,非特异性；谷氨酰胺；美莎拉嗪

非特异性小肠溃疡(nonspecific small bowel ulcers)是指一类原因不明的位于十二指肠以远到回肠之间的溃疡性疾病。以前认为小肠溃疡罕见，临床上诊断较困难，多在并发肠梗阻、肠穿孔、消化道出血时才引起临床注意，多数需要手术明确诊断，甚至尸检时才发现。但随着胶囊内镜、双气囊和/或单气囊小肠镜的推广，小肠溃疡的发现率在不断提高，部分患者经过系统检查可以明确溃疡的病因，但有部分患者最终仍无法查清溃疡的病因，从而被认为属于非特异性小肠溃疡[1～4]。现采用复方谷氨酰胺联合美莎拉嗪治疗非特异性小肠溃疡，取得了满意的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2010年4月—2014年2月本院收治的非特异性小肠溃疡患者72例，按照随机数字法分为2组，观察组36例，其中男23例，女13例，年龄16～79(40.0±6.6)岁；临床表现：腹痛35例，腹泻26例，腹胀31例，中度以上发热8例，解血便或大便潜血阳性7例，伴有皮疹3例，体质量明显下降6例；本组病例无特异性阳性体征，但多有脐周及右下腹压痛；红细胞沉降率增快9例，C-反应蛋白阳性8例；病程0.5～12(7.2±3.3)年。对照组36例，其中男22例，女14例，年龄17～78 (41.4±8.5)岁；临床表现：腹痛33例，腹泻27例，腹胀30例，中度以上发热6例，解血便或大便潜血阳性4例，伴有皮疹症状2例，体质量明显下降3例。本组病例无特异性阳性体征，但多有脐周及右下腹压痛；红细胞沉降率增快7例，C-反应蛋白阳性7例；病程5个月～11( 7.0±3.1)年。2组均无引起小肠溃疡的常见基础疾病和小肠溃疡相关并发症，无家族小肠溃疡遗传史；患者就诊前无针对小肠溃疡的相关治疗史，一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 所有患者经双气囊小肠镜检查发现小肠溃疡确诊，并排除以下常见的引起小肠溃疡的疾病[5]：(1)感染，包括病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒等；细菌，结核、梅毒等；寄生虫及其他微生物。(2)药物，包括非甾体类抗炎药、口服补钾药等；(3)肿瘤，包括间质瘤、淋巴瘤、癌症等；(4)炎性肠病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎等；(5)风湿性疾病，包括白塞病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎等；(6)血管性疾病，包括缺血性肠病等；(7)其他，包括放射性肠病、嗜酸性胃肠炎、肠道术后等。

1.3 治疗方法 2组患者均给予清淡饮食，忌生冷油腻和辛辣刺激。腹痛、腹泻和腹胀严重时给予对症治疗。对照组采用复方谷氨酰胺肠溶胶囊(成都地奥集团药业股份有限公司生产) 口服，2 粒/次，3 次/d；观察组：在对照组治疗的基础上，加美莎拉嗪肠溶片(瑞士，Vifor AG Zweigniederlassung Medichemie Ettingen)1.0 g口服，每天3次。2组用药均以4周为1个疗程。

1.4 观察指标 于治疗前和治疗2周、4周后询问并记录2组患者腹泻、腹痛和腹胀等症状的程度和发生次数。(2)采用双抗体夹心ELISA法检测血清TNF-α、IL-6、IL-8水平(ELISA试剂盒购自RayBiotech公司，USA)。空腹抽肘静脉血5 ml，严格按说明书进行操作。

1.5 疗效评定 (1)根据腹痛、腹泻和腹胀3项症状的积分进行评价。每个症状均分为0分、1分、2分和3分，无不适状况为0分；虽有不适，但症状不连续，且不影响工作和生活，可以不服药的为1分；症状持续，在一定程度上影响工作和生活的为2分；症状明显且需要休息的为3分。(2)根据疗效指数进行临床疗效评价。疗效指数= (治疗前症状总积分-治疗后症状总积分) /治疗前症状总积分×100%。疗效指数>80%为显效，50%～80%为有效，<50% 为无效；总有效率= (显效+有效) /总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组临床总有效率为97.2%，高于对照组的80.6% (χ2=20.71，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

2.2 腹泻次数比较 服药2、4周后，2组平均每天腹泻次数较治疗前均明显降低，(观察组t=3.23、3.11；对照组t=3.95、3.76，P<0. 05)，而对照组多于观察组(t=2.36、2.41，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后腹泻次数的比较次/d)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05。

2.3 腹痛、腹胀和腹泻症状积分比较 治疗前2组患者腹痛、腹胀和腹泻症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者较治疗前明显减轻 (观察组t=6.31、4.52、4.76，对照组t=6.18、4.07、4.26，P<0.05)，且观察组患者优于对照组 (t=2.97、2.65、2.58，P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后腹痛、腹胀和腹泻症状积分比较分)

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

2.4 血清TNF-α、IL-6、IL-8含量变化 与治疗前比较，2组治疗后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平下降(观察组t=4.35、4.51、4.43，对照组t=4.18、4.45、4.37，P均<0.05)，且治疗组下降更明显(t=2.85、2.91、3.19，P均<0.05)。见表4。

表4 2组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6、IL-8的含量变化

注：与治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05

3 讨 论

非特异性小肠溃疡亦称原发性小肠溃疡，可发生于任何年龄，男性多于女性，主要特征为小肠有一个或多个小溃疡，好发部位为空肠或回肠末端的肠系膜对侧缘，病理学检查呈慢性溃疡表现而无其他特征性改变，其病因不明，凡不能用小肠先天发育不良、感染、炎性疾病、创伤、血管异常、化学刺激、新生物及神经系统疾病解释的小肠溃疡均属本病范畴。随着内镜和影像学检查技术水平的不断提高，尤其是双气囊小肠镜的出现及临床应用，使非特异性小肠溃疡的诊断率和治愈率明显提高[6]，双气囊小肠镜是一种对小肠疾病诊断价值较高、安全可靠的检查手段，对各类小肠疾病的诊断阳性率可高达60.3%[7]。

目前，有关非特异性小肠溃疡相关治疗药物的研究和报道较少。复方谷氨酰胺临床多用于慢性腹泻的治疗，该药是中西药合成制剂，由L-谷氨酰胺和中医古方四君子汤组成，其主要成分是L-谷氨酰胺和人参、白术、茯苓、甘草。其中L-谷氨酰胺是肠黏膜上皮细胞的重要能量物质，可有效保障肠黏膜的完整性，阻止或减少肠内细菌及毒素入血，增加肠黏膜中免疫球蛋白的含量，使肠道的免疫功能提高，同时还可有效促进胃肠激素分泌，减轻炎性反应、保持组织代谢功能[8～10]。美沙拉嗪又称为5-氨基水杨酸、玛沙拉嗪、艾迪莎、安萨科等，实际上是柳氮磺吡啶的生物活性部分，药物在肠中崩解，可作用于肠道炎性黏膜，抑制引起炎性反应的前列腺素合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠壁炎性反应有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳[11～14]。

TNF-α主要由单核细胞、巨噬细胞和T细胞产生，它不仅能刺激巨噬细胞、纤维母细胞、平滑肌细胞、上皮细胞和内皮细胞分泌花生四烯酸代谢物、细胞因子和蛋白酶，还能吞噬细胞产物和补体片段引起细胞坏死、间质中蛋白质破坏和水肿的发生，从而促进胃肠细胞的组织损害[15]。IL-6在急性炎性反应中的作用主要表现为对多种细胞的促炎作用和诱导肝组织产生急性反应蛋白，故活动期小肠溃疡患者的血清IL-6水平比健康成人及缓解期患者显著升高[16]。IL-8是一种强而有力的中性粒细胞趋化和活化因子，由单核细胞、上皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞及T 淋巴细胞在IL-1、TNF 和外源性因子细菌多糖(LPS)的刺激下产生，主要作用是趋化并激活中性粒细胞，促进中性粒细胞的溶酶体酶活性和吞噬作用，对嗜碱性粒细胞和T细胞也有一定的趋化作用[17]。因此观察治疗药物对患者血清TNF-α、IL-6、IL-8水平的影响，对评价药物疗效及其重要。

本研究在观察联合用药效果的同时研究了药物对患者血清TNF-α、IL-6、IL-8等相关炎性因子水平的影响，结果显示2组患者腹痛、腹胀和腹泻症状较治疗前明显减轻，观察组患者腹痛、腹胀和腹泻症状缓解效果明显优于对照组，血清TNF-α、IL-6、IL-8水平明显低于对照组，总有效率明显高于对照组。患者血清TNF-α、IL-6、IL-8等炎性因子水平的改变进一步表明，应用复方谷氨酰胺的基础上应用美沙拉嗪治疗非特异性小肠溃疡具有明显的消炎作用，联合用药具有协同作用，能够明显改善患者症状和降低血清炎性因子，临床效果显著。

随着小肠镜的推广应用，小肠溃疡的发现率也在不断提高，但人们对它的重视还不够，同时对非特异性小肠溃疡的认识和治疗也处在起步阶段，临床的治疗效果不甚理想，同时对于非特异性小肠溃疡患者肠道病灶病理改变的影响尚未可知，因此对该病的治疗研究还需要进一步的深入。但随着病例累积及治疗经验的积累，对非特异性小肠溃疡发病机制及治疗将会有更多的研究。

1 Onal IK,Akdogan M,Arhan M,et al.Double balloon enteroscopy: a 3-year experience at a tertiary care center[J].Hepatogastroenterology,2012,59(118):1851-1854.

2 Samaha E,Rahmi G,Landi B,et al.Long-term outcome of patients treated with double balloon enteroscopy for small bowel vascular lesions[J].Am J Gastroenterol,2012,107(2):240-246.

3 Shi H,Ren J,Dong W.Double-balloon enteroscopy in the diagnosis and managementof small-bowel diseases[J].Hepatogastroenterology,2011,58(106):477-486.

4 刘婉薇,沙卫红,王启仪,等.双气囊电子小肠镜诊断小肠疾病价值分析[J].中国全科医学,2015,18(3):342-344.

5 王巍峰,杨云生.非特异性小肠溃疡发病机制及新分类[J].中国实用内科杂志,2013,33(3):239-242.

6 汪姝君,陈春.双气囊小肠镜的临床应用现状[J].胃肠病学和肝病学杂志,2015,24(1):8-11.

7 Riccioni ME,Cianci R,Urgesi R,et al.Advance in diagnosis and treatment of small bowel tumors: a single-center report[J].Surg Endosc,2012,26(2):438-441.

8 喻文立.谷氨酰胺的肠屏障保护功能研究进展[J].中国医药,2007,2(5):316-318.

9 郭珍红,张宇玲.复方谷氨酰胺肠溶胶囊治疗慢性腹泻的疗效观察[J].临床合理用药杂志,2014,7(6):78-80.

10 黄建朝.复方谷氨酰胺肠溶胶囊治疗腹泻型IBS临床比较[J].中国现代医生,2010,48(27):35-35, 39.

11 江学良,孙自勤,权启镇.阿泰宁联合美沙拉嗪治疗慢性反复发作型溃疡性结肠炎随机对照研究[J].中国全科医学,2008,11(17):1533-1535.

12 白芳芸,呼春娜.美沙拉嗪联合酪酸梭菌活菌片治疗溃疡性结肠炎的效果分析[J].宁夏医学杂志,2010,32(12):1156-1157.

13 林裕民.美莎拉嗪辅助治疗溃疡性结肠炎的临床疗效分析[J].当代医学,2011,17(33):132-134.

14 谢红琴.思连康联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎24例疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2012，15(8):1176-1178.

15 唐齐林,王为.TNF-α、IL-6在炎症性肠病发病机制中的研究进展[J].医学综述,2014,20(7):1174-1176.

16 Pitman H,Innes BA,Robson SC,et al.Altered expression of interleukin-6, interleukin-8 and their receptors in decidua of women with sporadic miscarriage[J].Hum Reprod,2013,28(8):2075-2086.

17 Dimberg J,Ström K,Löfgren S,et al.DNA promoter methylation status and protein expression of interleukin-8 in human colorectal adenocarcinomas[J].Int J Colorectal Dis,2012,27(6):709-714.

Clinical efficacy of glutamine compound joint mesalamine in treatment of nonspecific small ulcer

ZHENGRongjuan,HAOLijun,ZHAOLi,HUAiping,WUGuikai.DepartmentofGastroenterology,TangshanWorkersHospital,AffiliatedHebeiMedicalUniversity,Tangshan063000,China

Objective To investigate the clinical efficacy of glutamine compound joint mesalamine in treatment of nonspecific small ulcer.Methods Selected 72 cases of non specific small ulcer patients, they were randomly divided into two groups with 36 patients in each group, the observation group were used Sarah triazine compound joint US glutamine treatment, the control group

glutamine compound treatment, four weeks as a course of treatment, observation intestinal symptoms in patients before and after treatment, diarrhea, abdominal pain and bloating of patients were recorded, improvement of symptoms and clinical efficacy were evaluated.Results After four weeks of treatment, observation and control groups’ total efficiency were 97.2% and 80.5% respectively, the total efficiency of the observation group was significantly higher than that of control group (χ2=20.71,P<0.05). After two and four weeks of treatment, diarrhea were reduced in both of the two groups (control group:t=3.95,t=3.76, observation group:t=3.23,t=3.11,P<0.05), observation group was better than control group (t=2.36,t=2.41,P<0.05). Abdominal pain, bloating and diarrhea were relieved than before treatment in both group (control group:t=6.18,t=4.07,t=4.26, observation group:t=6.31,t=4.52,t=4.76,P<0.05), and observation group was better than that of control group (t=2.97,t=2.65,t=2.58,P<0.05). Compared with before treatment, serum TNF-α, IL-6, IL-8 levels were decreased in both of the two groups (observation group:t=4.35,t=4.51,t=4.43, control group:t=4.18,t=4.45,t=4.37,P<0.05), observation group were significantly lower than that of the control group, the difference was statistically significant (t=2.85,t=2.91,t=3.19,P<0.05). Conclusion Sarah triazine compound glutamine joint US in treatment of nonspecific small ulcer effect has obvious effect, its worthy of clinical application.

Ulcers,intestinal,nonspecific; Glutamine; Mesalamine

063000 唐山，河北医科大学附属唐山工人医院消化科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.007

2015-02-04)