长期有氧运动对肥胖大鼠肝脏LKB1-AMPK-ACC信号传导通路的影响

任 华，衣雪洁

（1．贵州财经大学体育工作部，贵州 贵阳 550025；2．沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁 沈阳 110102）

◄运动人体科学

长期有氧运动对肥胖大鼠肝脏LKB1-AMPK-ACC信号传导通路的影响

任 华1，衣雪洁2

（1．贵州财经大学体育工作部，贵州 贵阳 550025；2．沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁 沈阳 110102）

目的:通过对膳食诱导的肥胖大鼠施加8周的运动干预，探讨长期有氧运动对高脂膳食诱导的老龄雄性肥胖大鼠肝脏LKB1-AMPK-ACC信号传导通路的影响，阐明长期有氧运动在改善肥胖以及肥胖所引起的脂肪肝的分子学机制。方法:将15月龄SD雄性大鼠随机分为对照组（CON）、高脂饮食组（HFD）、高脂饮食长期运动一组（HFD+CE1）、高脂饮食长期运动二组（HFD+CE2），每组10只。训练结束后处死取材，测定血脂四项和肝脏中甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）以及肝脏组织内LKB1-AMPK-ACC信号传导通路内各蛋白表达及其激酶磷酸化水平。结果:8周间歇性有氧运动可有效修复肥胖引起的肝脏LKB1-AMPK-ACC信号通路各蛋白表达及其磷酸化水平的变化，改善了血脂，且这种变化能够持续到运动后46～48 h。结论:长期有氧运动可以显著改善LKB1-AMPK-ACC信号传导通路各受损的蛋白激酶的磷酸化与表达，缓解肝脏和机体的糖脂代谢紊乱。

有氧运动；肥胖；肝脏；LKB1；AMPK；ACC

随着年龄的增长，中老年人肥胖和脂肪肝的患病率明显升高，且男性患病率高于女性［1］。肥胖是脂肪肝的主要发病原因［2］，而脂肪肝又与脂代谢关系密切。运动是目前公认的治疗肥胖、改善脂肪肝的有效方法之一，但其作用的靶点和机制还不太清楚。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是近年来在肥胖机制研究中被逐渐重视的一种促进脂肪酸合成的限速酶，它能够促进长链脂肪酸的合成并减少其氧化分解［3］，也就是说活化的ACC对脂肪肝的发生和发展起重要的促进作用。ACC的活性受去磷酸化和磷酸化的调节，ACC去磷酸化后激活，磷酸化后则失去活性。有研究表明腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）能够调节ACC的活性，活化的AMPK可以使ACC磷酸化，抑制ACC的活性，从而抑制脂肪酸的合成，促进脂肪酸氧化［4-5］。LKB1作为一种非常重要的AMPK上游激酶，可以直接使AMPKα亚单位上的苏氨酸172位磷酸化，从而激活AMPK。LKB1可以在多种细胞内磷酸化和活化AMPK，进而调节机体的代谢以及细胞增殖等。

目前的研究显示［6］，由于实验动物模型不同（如高脂膳食诱导肥胖大鼠模型、2型糖尿病患者模型及先天肥胖Zucher大鼠模型），以及研究组织的差异（如肝脏、肌肉、脂肪等），肥胖和运动对LKB1、AMPK、ACC各蛋白表达及其磷酸化水平的研究结果不尽一致。且迄今关于肥胖和运动对于LKB1-AMPK-ACC信号传导通路各级联蛋白的影响的研究主要集中于一个或几个独立的指标，有关运动干预对膳食诱导的肥胖大鼠肝脏组织LKB1-AMPK-ACC整条信号通路各级联蛋白变化趋势的影响尚不清楚，需要做进一步研究。同时鉴于中老年人肥胖和脂肪肝的发病率逐年上升，且男性患病率高于女性，故选择15月龄老龄雄性SD大鼠，采用高脂饮食喂养建立大鼠模型，并对其施加长期的运动干预，以探讨长期有氧运动对改善老年肥胖的作用及其作用机制。

1 研究对象与研究方法

1．1 动物与饮食

雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（584．94±19．57）g，由中国人民解放军军事医学科学院动物中心提供。动物饲养在标准的聚丙烯鼠笼内，每笼3只，室温（22 ±5）℃，相对湿度（50±10）%，明暗周期12 h／12 h。动物实验受中华人民共和国卫生部1998年颁布的动物管理和使用，以及中国医科大学实验动物伦理标准监督执行。

高脂饲料成分:23%蛋白质（15%能量）、19．8%猪油（33%能量）、19．8%玉米油（33%能量）、24．5%蔗糖（20%能量）、5%纤维素，补加1．4%维生素混合物、6．7%矿物质、0．2%重酒石酸胆碱、0．004%二丁基羟基甲苯。常规饲料含卡路里的百分比为:57．3%碳水化合物、18．1%蛋白质、18．8%纤维、4．5%脂肪。中国医科大学动物中心提供饲料。

1．2 大鼠肥胖模型的建立

15月龄SD雄性大鼠48只，随机选取10只为对照组（CON），剩余38只肥胖造模组，自由饮水。对照组组大鼠常规饲料喂养8周，自由饮水。肥胖造模组大鼠高脂饲料喂养8周。肥胖造模组大鼠体重达到对照组大鼠体重的120%以上被认为肥胖建模成功［7］。肥胖造模成功后，将肥胖大鼠按体重随机分为3组，高脂饮食组（HFD）、高脂饮食长期运动一组（HFD+CE1）、高脂饮食长期运动二组（HFD+ CE2），每组10只。CON组继续常规饲料喂养8周，自由饮水；HFD组、HFD+CE1组、HFD+CE2组则继续高脂饲料喂养8周，自由饮水，其中HFD+CE1组和HFD+CE2组进行8周游泳运动训练。每天记录大鼠的摄食摄水量，每周定时称体重，观察大鼠健康状况。

1．3 长期运动设计

肥胖大鼠造模成功后，HFD+CE1组，HFD+ CE2组进行8周游泳运动干预。运动大鼠适应性游泳训练2天，每次10～20 min，减少水诱导应激反应。动物每2～3只一组在直径45 cm、水深60 cm塑料池内游泳，水温保持在（34～35）℃。训练时间为1 h／d，5 d／周，共8周。

1．4 样本的采集与相关指标测试

所有大鼠取材前禁食12 h。HFD+CE1组最后一次训练结束后22～24 h，CON组和HFD组同时段，HED+CE2组最后一次训练后46～48 h。所有大鼠腹腔注摄20%戊巴比妥进行麻醉（7 mg／kg体重），腹腔静脉采血，3 500转离心10 min，分离血清。采用比色原理测试仪检测血脂四项（TG、TC、HDLC、LDL-C）。

大鼠腹腔注射硫喷妥钠（200 mg／kg，NIH推荐）并处死。分离肝脏并立刻投入液氮内，移入-80℃保存备用。采用比色原理测试仪测定肝脏中甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA），并用Western blotting免疫印迹分析法分析肝脏组织内LKB1-AMPK-ACC信号传导通路内各蛋白表达及其激酶磷酸化水平。用于免疫印迹的抗体:p-AMPKα1（Thr172）、AMPKα1、p-AMPKα2（Thr172）、AMPKα2、p-AMPKα1／2（Thr172）、AMPKα1／2、p-LKB1（Ser431）、LKB1、p-ACC（Ser79）、ACC。

1．5 统计分析

均数±标准误（SE）表示实验结果。单因素方差分析（ANOVA）组间是否有显著差异，P＜0．05表示差异显著。统计分析采用SPSS 17．0软件进行。

2 研究结果

2．1 各组大鼠体重、腹腔脂肪重量以及血脂的变化

高脂饮食可有效增加HFD组大鼠体重、腹腔脂肪重量，同时伴有血液总胆固醇、甘油三酯和LDL-C浓度的显著升高，HDL-C浓度的显著下降，这些变化均符合老年肥胖的特点。8周间歇性有氧运动可显著降低大鼠体重、腹腔脂肪重量，下调血液总胆固醇、LDL-C浓度，增加HDL-C浓度，改善肥胖大鼠的脂代谢紊乱，见表1。

表1 肥胖和长期有氧运动对大鼠体重、腹腔脂肪重量以及血液指标的影响

2．2 各组大鼠肝脏组织甘油三酯和游离脂肪酸的变化

HFD组大鼠肝脏组织内甘油三酯和游离脂肪酸的含量显著升高（P＜0．05；表2），提示肥胖大鼠肝脏出现了脂代谢紊乱，而HFD+CE1组和HFD+ CE2组大鼠肝脏组织甘油三酯、游离脂肪酸含量都得到了显著的改善（P＜0．05；表2），提示8周间歇性有氧运动在一定程度上缓解了肝脏内的脂代谢紊乱，逆转了脂肪肝的发展。

图1 肥胖和长期有氧运动对大鼠肝脏游离脂肪酸和甘油三酯的影响

2．3 各组大鼠肝脏AMPK通路各级联蛋白的表达及其磷酸化水平的变化

与CON组大鼠相比，HFD组大鼠肝脏LKB1蛋白表达与磷酸化水平明显降低（P＜0．01），有效抑制了AMPKα1／2、AMPKα1、AMPKα2的蛋白表达和磷酸化水平，促进了ACC蛋白表达，抑制了ACC磷酸化水平（表3）。这与表2中肝脏的TG和FFA变化相一致，提示肥胖大鼠肝脏LKB1-AMPK-ACC信号通路受损可能与肝脏脂质的沉积有关。而8周间歇性有氧运动有效修复了大鼠肝脏LKB1-AMPKACC信号通路内各蛋白表达及其磷酸化水平，而且HFD+CE1组与HFD+CE2组之间除了P-AMPKα1和P-AMPKα2出现明显变化之外，其余指标均未出现明显变化。提示8周间歇性有氧运动能够有效修复肝脏受损的LKB1-AMPK-ACC信号传导通路各蛋白的表达，且这种变化能够持续到运动后46～48 h。

3 分析与讨论

3．1 肥胖和长期有氧运动对大鼠血脂、肝脏中游离脂肪酸和甘油三酯水平的影响

肥胖作为高血脂的主要危险因素，目前已被WHO认定为影响人类身体健康的五大危险因素之一。大量的研究证实，随着体脂的增加，常伴有血脂的代谢紊乱［8］。而体力活动，尤其以大量肌群参加的长时间中等强度有氧运动的降血脂的效果最为明显［9-10］。本研究也显示:HFD组大鼠出现了明显的血脂代谢紊乱。而8周间歇性有氧运动虽然并未使得血清TC的浓度得到明显改善（P＞0．05），但是可显著降低大鼠体重、腹腔脂肪重量，下调血清TG、LDL-C浓度，增加HDL-C浓度，提示8周间歇性有氧运动能够显著改善肥胖大鼠的脂代谢紊乱。通常认为高脂血症会引起肝脏的脂代谢紊乱，并有可能进一步发展为脂肪肝。本研究显示:与CON组大鼠相比，HFD组大鼠肝脏组织内甘油三酯和游离脂肪酸含量显著增加，提示肥胖大鼠已经存在肝组织脂代谢紊乱。研究还发现［11］，TG在骨骼肌和肝脏的异常沉积会进一歩损害人体氧化酶的活性，影响糖脂代谢。笔者前期的研究发现［12］，持续10周、每周6 d、每天60 min的游泳训练，可有效降低肥胖大鼠肝脏甘油三酯水平。本研究也显示:与HFD组大鼠相比，HFD+CE1以及HFD+CE2组大鼠肝脏组织内甘油三酯和游离脂肪酸的含量都显著下降，提示长期有氧运动能够改善脂质在肝脏内的沉积，逆转脂肪肝的发展，且这种变化可以持续到运动后46～48 h。

3．2 肥胖和长期有氧运动对大鼠肝脏LKB1-AMPK-ACC信号传导通路各蛋白的影响

3．2．1 肥胖和长期有氧运动对大鼠肝脏组织ACC蛋白表达及其磷酸化的影响 乙酰辅酶A羧化酶（acetyl CoA Carboxylase，ACC）作为脂肪酸合成过程中的限速酶，在肥胖和脂肪肝的发生发展中起着非常重要的作用［3］。最近的研究却证实［13］，在人体中，无论是脂肪合成还是分解活跃的组织中，ACC2均为优势亚型，因此本研究选取ACC的主要亚型ACC2作为主要的研究指标。ACC的活性受去磷酸化和磷酸化的调节，ACC去磷酸化后激活，磷酸化后则失去活性。本课题组前期的研究［12］和国外研究均发现［14］，肥胖会导致肝脏和肌肉等脂肪代谢活跃的组织中ACC活性升高，ACC磷酸化水平降低，而无论是一次性运动还是长期有氧运动均能够降低ACC的活性，使ACC磷酸化水平提高，进而降低了脂肪合成，增加脂肪的氧化分解利用，但是对于运动后这种变化的持续时间仍然存在争议。Lee-Young［15］等研究显示，对8人进行60min中等强度（63%最大摄氧量）的一次性运动干预，发现运动后即刻骨骼肌ACC磷酸化水平显著提高，但只能持续3～24 h。Rector RS［16］等研究还发现，4周龄的OLETF肥胖大鼠连续运动16周后分别在停止运动后5 h、53 h、173 h取材，与没有参加运动的对照组大鼠相比，运动后5 h、53 h及173 h取材组肝脏ACC磷酸化水平均显著上升，ACC蛋白表达均显著降低，但是，随着停止运动时间的延长，运动所引起的变化逐渐减弱。本研究显示:HFD组大鼠ACC蛋白表达显著增加、ACC磷酸化水平显著减少，而8周间歇性有氧运动能够逆转这种变化，这种变化能够持续到运动后46～48 h基本保持不变，且这一变化与肝脏中TG和FFA含量的升高相一致。提示，肥胖会抑制肝脏内ACC的磷酸化，使得ACC活性增高，增加了肝脏脂质沉积，促进了脂肪肝的发生和发展，而8周的有氧运动能够有效地改善这一状况。

图2 长期有氧运动对AMPK通路激酶磷酸化与蛋白表达的影响

3．2．2 肥胖和长期有氧运动对大鼠肝脏组织AMPK蛋白表达及其磷酸化的影响 ACC的活性主要受腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的调节。AMPK在调节机体能量代谢的平衡方面起总开关作用，目前已经成为肥胖治疗的新靶点。AMPK是由α、β、γ三个亚基组合成的聚合体。AMPK的活化受磷酸化和去磷酸化的调节，AMPK磷酸化后被激活，去磷酸化后则失去活性，而AMPK磷酸化后又可以使ACC磷酸化，抑制ACC的活性。Villena等［17］研究发现，以高脂饮食喂养三周龄的AMPKα2亚基敲除小鼠，喂养13周后进行指标检测，发现AMPKα2敲除的小鼠与正常对照组相比体重和脂肪组织重量都明显增加，表明AMPKα2亚基的缺失会导致肥胖，提示AMPKα2亚基的激活对调节机体的肥胖起着非常重要的作用。研究证实［6］，肥胖会引起肝脏和肌肉等外周组织AMPK各亚基蛋白表达及其磷酸化水平的下降。相反，运动能够激活肥胖大鼠组织内AMPK的活性，但是却具有明显的组织、亚基、强度和时间依赖性。Apiradee sriwijitkamol［14］在对肥胖型胰岛素抵抗Zucher大鼠模型的研究中发现，经过7周的有氧运动运动干预使得骨骼肌内减少的AMPKαl蛋白表达显著升高，但对AMPKα2却无影响。对肥胖一胰岛素抵抗Zucher大鼠模型进行运动干预发现，运动使AMPKαl蛋白表达显著增加，但并未改善AMPK磷酸化水平［18］。对肥胖一胰岛素抵抗与2型糖尿病患者进行运动干预［19］，发现运动使肌肉 AMPK磷酸化水平显著增加，改善了AMPKα2的活性，但却并不影响AMPKα1活性。Sid Murthy［20］等的研究还显示运动对人体骨骼肌AMPK及其各亚基的活性的影响与运动强度密切相关。本研究显示:HFD组大鼠肝脏AMPKα1、AMPKα2以及AMPKα1／2的蛋白表达及其磷酸化水平均有不同程度的减少，而8周的运动干预后，这些变化又得到了不同程度的改善，且除了AMPKα1这种变化能够持续到运动后46～48 h。提示，肥胖会抑制AMPKα各亚基活性，而8周间歇性有氧运动能够重新激活AMPKα各亚基活性，进而促进ACC磷酸化水平的增加。降低脂质的积累，促进脂质的氧化，逆转肥胖和脂肪肝的发展。

3．2．3 肥胖和长期有氧运动对大鼠肝脏组织LKB1蛋白表达及其磷酸化的影响 AMPK的激活有很多途径，可以通过AMP／ATP的比值、AMPK激酶以及AMP非依赖通路进行调节。LKB1作为一种非常重要的AMPK上游激酶，一方面可以直接使AMPKα亚单位上的苏氨酸172位磷酸化，另一方面抑制相应磷酸酶对该位点的去磷酸化作用，二者协同增强AMPK的磷酸化水平而使之激活，而LKB1催化区域的突变会直接削弱其对AMPK的磷酸化作用。研究发现，LKB1能在多种细胞内磷酸化和活化AMPK，进而调节机体的代谢以及细胞增殖等。大部分研究认为，肥胖会导致LKB1蛋白表达及其磷酸化水平减少，进而损伤LKB1-AMPK信号传导通路，使脂肪合成增加；相反，长期有氧运动能够增加LKB1蛋白表达及其磷酸化水平［14］，激活LKB1-AMPK信号传导通路，降低脂肪合成，增加脂肪的分解。而Kei sakamoto对7～10周龄的小鼠研究时发现，无论是AICAR（AMPK激活剂）诱导的AMPK的激活还是肌肉收缩诱导的AMPK的激活都需要LKB1，但LKBl的活性并不受AMP以及AMPK激动剂的调节［21］。且E．B．Taylor等的研究发现［22］，长时间的有氧运动训练可以显著提高骨骼肌中LKB1的蛋白表达，但是心肌和肝脏中的LKB1蛋白表达并未增加，同时，骨骼肌中增加的LKB1并未提高AMPK的活性。还有研究显示，运动并不能增加LKB1的活性。LKB1发挥活性必须由LKB1、STRAD、MO253个亚单位聚合在一起，虽然运动增加了LKB1-STRAD-MO25三聚体中LKB1以及MO25的蛋白含量，但是STRAD的蛋白含量并未随运动增加，因此，LKB1的活性仍然不能增加［23］。因此对于运动能否增加肝脏中LKB1的蛋白表达，以及能否促进AMPK活化仍需要进一步的研究。本研究显示:HFD组大鼠LKBI蛋白表达水平及其磷酸化水平显著下降，而经过8周的有氧运动，大鼠肝脏LKB1蛋白表达水平增加，但并没有统计学意义（P＞0．05），而LKB1磷酸化水平显著增加（P＜0．05），这种变化能够持续到运动后46～48 h且基本保持不变。提示，肥胖可以抑制大鼠肝脏内LKB1及其磷酸化的表达，而8周间歇性有氧运动虽然不能使得肝脏LKB1蛋白表达显著增加，但是仍然使得LKB1的活性显著上升，进而能够抑制肥胖的发生发展。

4 小结

高脂饮食诱导的肥胖大鼠出现了明显的血脂代谢紊乱、肝脏脂肪堆积，且肝脏内LKB1-AMPK-ACC信号传导通路各蛋白激酶的表达及其磷酸化水平受到不同程度的损伤，推测该通路受损和肝脏糖脂代谢紊乱有关；8周间歇性有氧运动可以显著改善LKB1-AMPK-ACC信号传导通路各受损的各蛋白激酶的磷酸化与表达，缓解肝脏和机体的糖脂代谢紊乱，预防脂肪肝的发展且该项作用至少可以持续46～48 h。

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责任编辑:郭长寿

Im pact of Long-term Aerobic Exercise Intervention on Liver’s LKB1-AMPK-ACC Signal Transduction Pathway of Fat Rats

REN Hua1，YIXuejie2
（1．Department of P．E．，Guizhou University of Finance and Economics，Guiyang 550025，Guizhou，China；2．School of Human Sport Science，Shenyang 110102，Liaoning，China）

Objective:Through an 8-week exercise intervention on diet-induced obese rats，this study aims to explore the impact of long-term aerobic exercise intervention on liver’s LKB1-AMPK-ACC signal transduction pathway of high-fat dietinduced obese aged male rats and expound that the long-term aerobic exercise can improve obesity conditions and the fatty livermolecularmechanisms caused by obesity．Methods:The author random ly divides the 15-month-old male SD rats into four groups:control group for 10 rats（CON），high fat diet group for 10 rats（HFD），high-fat diet+chronic exercise group 1 for10 rats（HFD+CE1），and high-fat diet+chronic exercise group 2 for10 rats（HFD+CE2）．At the end of the experiment，the author takes rats in each group for sampling to determ ine the contentof tg-chohdlldl and triglyceride TG in liver，free fatty acid（FFA）and the protein expression level and kinase phosphorylation level of LKB1-AMPK-ACC signal transduction pathway in liver．Results:8-week interm ittent aerobic exercise can effectively repair protein expression and their phosphorylation level of LKB1-AMPK-ACC signal transduction pathway in liver caused by obesity，and it can improve blood fat．The change can continue for46-48h．Conclusion:Long-term aerobic exercise can significantly improve each damaged protein kinase phosphorylation and expression of LKB1-AMPK-ACC signal transduction pathway and alleviate fat metabolism disorder of liver and body．

aerobic exercises；obesity；liver；LKB1；AMPK；ACC

G804．2

A

1004-0560（2015）04-0092-06

2015-05-15；

2015-06-09

辽宁省优秀人才支持计划，编号:WR2013015；沈阳体育学院重点学科建设项目，编号:XKFX1511。

任 华（1986—），男，硕士，主要研究方向为运动人体科学。

衣雪洁（1968—），女，教授，博士，博士生导师，主要研究方向为运动人体科学。