利妥昔单抗治疗温抗体自身免疫性溶血性贫血的疗效评价

陆 欣，王海军，赵丽云，李玉伟，王助衡

利妥昔单抗治疗温抗体自身免疫性溶血性贫血的疗效评价

陆 欣1，王海军1，赵丽云1，李玉伟2，王助衡2

目的 评价利妥昔单抗治疗温抗体自身免疫性溶血性贫血(WAIHA)的临床疗效。方法 选择2012年1月10日至2013年12月30日在我院被诊断为WAIHA的160例患者为研究对象，随机分为试验组(80例)和对照组(80例)。试验组接受375 mg/m2利妥昔单抗，1次/周，连续4周，对照组接受同等体积的生理盐水进行治疗。随访12个月后进行数据统计分析。结果 试验组的完全缓解率(65%)高于对照组(35%)，1年复发率(10%)低于对照组(50%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论 利妥昔单抗治疗WAIHA可以提高患者的完全缓解率，降低患者的复发率。

利妥昔单抗；温抗体自身免疫性溶血性贫血；抗体治疗

0 引言

自身免疫性溶血性贫血(AIHA)是一种获得性溶血性疾病，由于免疫功能紊乱产生抗自身红细胞抗体，与红细胞表面抗原结合，或激活补体使红细胞加速破坏而致溶血性贫血[1]。这种自身抗体主要是IgG型，其次为非凝集性IgM，偶有IgA型[2]。温抗体型(Warm-antibody autoimmune hemolytic anemia，WAIHA)是AIHA中最常见的类型，可见于任何年龄[3]。在WAIHA的治疗方面，以糖皮质激素作为一线药物的传统治疗方案可以使大约30%的患者得到完全缓解[1]。对于复发和难治性病例，脾切除术可以作为二线选择。除此之外，一些免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素A、达那唑和利妥昔单抗也逐步用到临床治疗中[4]。

美罗华是人类IgG1-k嵌合单克隆抗体，它直接针对B淋巴细胞的表面CD20抗原表达，其在治疗恶性B细胞淋巴瘤和类风湿关节炎的疗效被普遍认可[5]。近年来，随着研究的深入逐渐被用于其他自身免疫性疾病(如WAIHA)的治疗。但大多数已发表的关于美罗华用于治疗WAIHA的报道基本上是一些回顾性的小样本的研究[6-9]。因此，我们采用随机对照研究设计，前瞻性地评价利妥昔单抗治疗WAIHA的临床疗效。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2012年1月10日至2013年12月30日在邢台市人民医院诊断为WAIHA未接受治疗的连续患者，随机分为试验组(80例)和对照组(80例)。WAIHA诊断标准[10]：近4个月无输血或特殊药物服用史,如直接Coombs试验阳性,结合临床表现和实验室检查,可诊断为温抗体型自身免疫性溶血。排除标准：年龄<18岁；直接Coombs试验阴性；曾经接受过包括利妥昔单抗在内的任何免疫抑制剂治疗；其他严重疾病，包括任何一个器官功能衰竭、严重感染、3个月内接受过手术治疗。

1.2 治疗方法 所有患者均接受强的松1.5 mg/(kg·d),口服，持续2周(第1～2周)后减量至0.75 mg/(kg·d),持续1周(第3周)，再减量至0.5 mg/(kg·d),持续1周(第4周)。随后逐渐减少，在未来4～8周，服用尽可能低的剂量，同时能保证血红蛋白水平维持在正常值的低限以上。所有患者接受口服叶酸5 mg/d。试验组患者接受375 mg/m2利妥昔单抗，每周静脉滴注1次，持续4周。每次静滴利妥昔单抗前30～60 min接受1 g乙酰氨基酚和2 mg氯马斯汀的静脉注射。对照组给予同等体积的生理盐水。

1.3 疗效判定标准[11]①完全缓解(CR):血红蛋白正常,网织红细胞相对值<5%;②部分缓解(PR):血红蛋白80～110 g/L(女),80～120 g/L(男);③无缓解(NR):未达到PR的标准;④复发(RR):达CR或PR后，在随访期间再次出现溶血。

1.4 数据收集 所有患者随访12个月。记录研究人群的人口资料和临床资料，并分别记录两组的CR、PR、NR和RR例数。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者一般资料比较差异无统计学意义，见表1。

表1 两组基线比较

2.2 两组临床疗效比较 治疗12个月后，两组患者完全缓解率和复发率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗效果比较(例，%)

3 讨论

通常认为传统的甾体类激素治疗对60%～70%的原发血小板减少症和WAIHA的患者有效，但超过1/3的患者会出现复发而被迫接受脾切除或细胞毒性药物治疗[12-14]。对于原发血小板减少症和AIHA的患者，脾切除可能疗效较好，大约70%的患者症状可以缓解[14-16]，但远期结果并不理想，对于AIHA患者，5年的持续缓解率只有20%～60%[17-19]。有研究报道，标准剂量的利妥昔单抗对60%的原发血小板减少症和AIHA的患者有效，原发血小板减少症5年的持续缓解率为20%～40%[16]。对于AIHA患者的持续缓解期限报道较少，近年对超过3年的持续缓解情况有少量研究报告[5,20-21]。

近年来，在WAIHA的治疗方面，以糖皮质激素作为一线药物的传统治疗方案可以使大约30%的患者得到完全缓解并保持无复发，大部分患者需要接受脾切除或者其他免疫抑制剂的治疗[1]。故需要探索一种更加理想的治疗方案。

本研究是目前国内首次采用随机对照的试验设计对利妥昔单抗在治疗WAIHA领域进行评价。虽然只纳入160例患者，但结果明确显示了应用利妥昔单抗治疗WAIHA较传统方法可以明显提高CR和RR率。这一结果与Barcellini等[7]的报道非常相似，在后者的报道中，14例患者接受口服泼尼松和注射固定小剂量利妥昔单抗(每周100 mg，连用4周)治疗后12个月的有效率为90%。但Barcellini等[7]和Petz[1]的研究中3年无复发生存率约为40%，本研究结果中，试验组1年无复发生存率为90%，但缺乏3年的随访结果。

在本研究中所采用的给予患者剂量为375 mg/m2利妥昔单抗每周静脉滴注1次持续4周的给药方案是依据以往治疗淋巴瘤的文献报道的方案。但这一给药方案对于治疗WAIHA是否理想尚未确定，与之相比，注射固定小剂量利妥昔单抗具有更高的安全性[7]。本研究样本量有限，且缺乏长期随访的结果。

综上所述，利妥昔单抗治疗WAIHA可以提高患者的完全缓解率并减低复发率，可以继续应用于临床治疗。

[1] Petz LD.Treatment of autoimmune hemolytic anemias[J].Curr Opin Hematol,2001,8(6):411-416.

[2] 兰炯采.加强对自身免疫性溶血性贫血输血前试验的研究[J].中国输血杂志,2012,25(4):295-296.

[3] 王天有,刘子勤.儿童自身免疫性溶血性贫血的治疗进展[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2010,15(1):1-2.

[4] Crowther M,Chan YL,Garbett IK,et al.Evidence-based focused review of the treatment of idiopathic warm immune haemolytic anaemia in adults[J].Blood,2011,118(15):4036-4040.

[5] Garvey B.Rituximab in the treatment of autoimmune hematological disorders[J].Br J Haematol,2008,141(2):149-169.

[6] Arnold DM,Heddle NM,Carruthers J,et al.A pilot randomized trial of adjuvant rituximab or placebo for nonsplenectomized patients with immune thrombocytopenia[J].Blood,2012,119(6):1356-1362.

[7] Barcellini W,Zaja F,Zaninoni A,et al.Low-dose rituximab in adult patients with idiopathic autoimmune haemolytic anaemia:clinical efficacy and biological studies[J].Blood,2012,119(16):3691-3697.

[8] Berentsen S,Ulvestad E,Gjertsen BT,et al.Rituximab for primary cold agglutinin disease:a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients[J].Blood,2004,103(8):2925-2928.

[9] Bussone G,Ribeiro E,Dechartres A,et al.Efficacy and safety of rituximab in adults′ warm antibody autoimmune haemolytic anaemia:retrospective analysis of 27 cases[J].American Journal of Hematology,2009,84(3):153-157.

[10]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京:科学出版社,1998:111-116.

[11]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].北京:科学出版社,2008:94-99.

[12]George JN,Woolf SH,Raskob GE,et al.Idiopathic thrombocytopenic purpura:a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology[J].Blood,1996,88(1):3-40.

[13]Stasi R.Immune thrombocytopenia:pathophysiologic and clinical update[J].Semin Thromb Hemost,2012,38(5):454-462.

[14]Lechner K,Jäger U.How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults[J].Blood,2010,116(11):1831-1838.

[15]Vianelli N,Galli M,De Vivo A,et al.Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura:long-term results of 402 cases[J].Haematologica,2005,90(1):72-77.

[16]Patel VL,Mah_evas M,Lee SY,et al.Outcomes 5 years after response to rituximab therapy in children and adults with immune thrombocytopenia[J].Blood,2012,119(25):5989-5995.

[17]Kojouri K,Vesely SK,Terrell DR,et al.Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura:a systematic review to assess long-term platelet count responses,prediction of response,and surgical complications[J].Blood,2004,104(9):2623-2634.

[18]Patel NY,Chilsen AM,Mathiason MA,et al.Outcomes and complications after splenectomy for hematologic disorders[J].Am J Surg,2012,204(6):1014-1019.

[19]Balagué C,Targarona EM,Cerdán G,et al.Long-term outcome after laparoscopic splenectomy related to hematologic diagnosis[J].Surg Endosc,2004,18(8):1283-1287.

[20]Berentsen S.How I manage cold agglutinin disease[J].Br J Haematol,2011,153(3):309-317.

[21]Barcellini W,Zanella A.Rituximab therapy for autoimmune haematological diseases[J].Eur J Intern Med,2011,22(3):220-229.

Evaluation of rituximab in the treatment of warm-antibody autoimmune hemolytic anemia

LU Xin1,WANG Hai-jun1,ZHAO Li-yun1,LI Yu-wei2,WANG Zhu-heng2

(1.Department of Hematology,Xingtai People′s Hospital Affiliated to Hebei Medical University,Hebei 054001,China;2.Department of Critical Care Medicine,Daxing Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing 102600,China)

Objective To assess the efficacy of rituximab in the treatment of warm-antibody autoimmune hemolytic anemia(WAIHA).Methods A total of 160 WAIHA patients admitted to our hospital from June 2012 to December 2013 were randomly divided into experimental group(n=80)and control group(n=80).Experimental group received rituximab at a dose of 375 mg/m2once a week for 4 weeks,control group was given an equal volume of physiological saline.The efficacy of rituximab was analysed after 12 months follow up.Results The complete response rate of experimental group(65%)was higher than that of control group(35%),there was significant difference between the two groups(P<0.05).Furthermore,recurrence rate of experimental group(10%)was lower than that of control group(50%),there was significant difference between the two groups(P<0.05).Conclusion Rituximab in the treatment of WAIHA can increase complete response rate and decrease the recurrence rate.

Rituximab;Warm-antibody autoimmune hemolytic anemia;Antibody therapy

2014-05-31

1.河北医科大学附属邢台市人民医院血液科，河北 054001； 2首都医科大学附属大兴医院重症医学科，北京 102600

10.14053/j.cnki.ppcr.201501029