老年结核病抗结核药物性肝损伤的研究进展

王琳 周计雪

老年结核病抗结核药物性肝损伤的研究进展

王琳 周计雪

王琳 主任医师

抗结核药物性肝损伤(TB-DILI)是老年结核病患者在抗结核治疗过程中最常见的药物不良反应,患者常因此不得不调整抗结核治疗方案甚至中断抗结核治疗,从而导致菌株耐药、复治、治疗失败,严重情形可导致病人由于重症DILI贻误抗结核治疗致结核病情恶化而死亡。重症DILI也可能发生死亡的严重后果。

1 TB-DILI定义

TB-DILI 是指在使用抗结核药物过程中,由于药物和(或)其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致的病理过程。

2 流行病学

抗结核药物引起的药物性肝炎已位居药物性肝炎的首位,且有逐渐增高趋势,约占8.6%～10.4%[1-3]。而老年患者中比例更高,有研究发现抗结核治疗过程中,<60岁肝功能损害发生率为8.12%,≥60岁肝功能损害发生率为19.5%,差异明显[4]。

3 发生机制

肝脏是药物在进入机体后代谢的主要场所,特别是脂溶性药物,通过肝脏的P450系统经第一相氧化还原反应以及第二相结合反应代谢成水溶性产物。TB-DILI发生机制与其他DILI机制相似,主要是直接毒性作用和特异质肝损伤,但老年肺结核患者由于机体的代谢特点,与一般TB-DILI发生机制有不同之处。

老年TB-DILI机制主要有:(1)药物或其代谢产物对肝细胞直接毒性作用:药物代谢产物形成氧自由基使肝细胞脂质过氧化;部分药物经代谢产生亲电子产物,通过共价结合损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜;药物代谢产生超氧化离子促使肝细胞脂质过氧化。(2)机体对药物或其代谢产物的特异质反应。其实质是一类变态反应。药物成分为小分子的不引发免疫反应。在有高能反应参与的生物转化过程中,药物可能与某些酶共价结合形成大分子结合物诱发免疫反应,导致机体介导细胞毒性作用或形成T细胞介导的细胞溶解作用。(3)老年人体内含水量偏少,脂肪含量高,脂溶性药物分布容积大。肝脏血流量减少,肝酶活性下降,药物半衰期延长,清除率降低,药代动力学发生变化。细胞表面与药物结合的受体减少,药物受体结合率下降。并且由于血浆白蛋白偏低,药物蛋白结合率下降致血游离药物浓度升高,引起药物毒性反应[5-6]。

4 高危因素

4.1 宿主因素

4.1.1 年龄因素:老年结核病患者TB-DILI的发生概率和严重程度与年龄相关,高龄老年结核病患者TB-DILI较低龄老年结核病患者发生率高,情况更严重,危害更大。

4.1.2 肝炎病毒感染:有研究发现,有肝炎病毒感染者TB-DILI发生率为50%,较无肝炎病毒感染者TB-DILI发生率(2.4%)显著升高[6]。我国是病毒性肝炎大国,老年结核病患者合并肝炎病毒感染极为常见。合并肝炎病毒感染时,肝脏血流灌注障碍,药物清除率下降;血浆蛋白含量减少,药物-蛋白结合率降低,药物半衰期延长,游离药物浓度升高,对肝细胞直接毒性损害增加。加之肝细胞受病毒侵袭,发生肝细胞叠加损伤。

4.1.3 脂肪性肝病:包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝病(AFLD)、营养不良性肝病。

4.1.4 其他合并症。

4.2 药物因素

4.2.1 药物种类:不同药物代谢途径和药物成分不同,对肝脏损害表现情形有异。吡嗪酰胺、利福平对肝脏损害较为常见且严重。

4.2.2 药物数量:TB-DILI中的药物毒性损害与药物用量相关，而机体特异质反应与用量无关,是全或无效应。

4.2.3 合并用药:同时用几种可能引起TB-DILI的药物时,包括抗结核药物和治疗合并症用药,会发生毒性累加作用,使TB-DILI变得更为严重而复杂。

5 临床特征

5.1 症状特征 老年肺结核患者发生TB-DILI时症状较非老年患者更为隐匿、淡漠,而且缺乏特异性。较少出现恶心、呕吐、发热、右上腹痛等症状,常有乏力、纳差、皮肤瘙痒,中、重症患者出现明显消化道症状、黄疸甚至发热。

5.2 时间窗 由于抗结核治疗初期强化用药种类较巩固期多,以及机体适应等因素,TB-DILI通常发生于治疗早期。有研究发现TB-DILI发生率在抗结核治疗2周内、4周内、8周内分别为45.9%,79.9%,93.9%[4]。多数研究表明,TB-DILI在抗结核治疗2月内发生率为66%～98%[7-8]。

6 诊断标准

依据中华医学会消化病学分会《急性药物性肝损伤诊治建议》:治疗中出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)≥2倍正常值上限(UIN),则认为肝功能发生损害。轻度损害:ALT≤3倍UIN或总胆红素(TBIL)≤2倍UIN;中度损害:ALT为3～10倍UIN或TBIL≥2～5倍UIN;重度损害:ALT>10倍UIN或TBIL>5倍UIN。

肝损伤类型国际通用RUCAM评价方法,该标准将ALT/碱性磷酸酶(ALP)的比值(R)用于判断肝损伤类型,R>5时为肝细胞型(HC)肝损伤,当R <2时为胆汁淤积型(CS)肝损伤,当2

赫氏现象:最早由Hyman Zimmerman所描述,故称“赫氏现象”。指ALT升高≥3倍,同时伴有血清TBIL升高≥2倍。该标准已被美国FDA用作新药安全性的评价标准之一[8]。

肝活检有助于排除其他原因所致肝脏损害,包括合并存在肝结核发生肝功能异常而误诊为TB-DILI的病例。有研究发现肝结核并发肝功能异常患者的肝功能可在有效抗结核治疗后迅速恢复正常。肝活检因有创、损伤特性,患者接受程度不大和技术要求较高,其实际应用有限。

7 处理策略

7.1 立即停用可能引起肝细胞损伤的药物 根据血清学检查结果结合用药史,能基本诊断TB-DILI。发生TB-DILI后,在老年患者,考虑机体自身代偿能力有限,停药或更改方案的应用范围更为放宽。TBIL异常并有逐渐升高趋势或者ALT水平≥2倍UIN应立即停用可能引起肝细胞损伤的全部药物。停药后,体内药物及其代谢产物逐渐代谢排出体外,肝细胞损伤逐渐停止,并得到修复。

7.2 判断TB-DILI肝损伤类型,分类保肝治疗 判断TB-DILI肝损伤是属于HC或CS或混合型,对HC型以抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜和肝细胞器治疗为主,对CS型以改善肝内胆汁淤积和排泄,促进胆汁酸代谢,保护肝细胞膜和利胆治疗为主[9]。对混合型则二者兼治。

7.3 评估TB-DILI肝损伤程度,分层护肝治疗 在轻中型TB-DILI患者,经过停药和相应保肝治疗,预后较好。少数发生重症甚至肝衰竭,表现为严重黄疸、肝性脑病、腹水的患者,需要启动重肝救治措施,包括促肝细胞生长、肝功能替代疗法包括人工肝支持疗法或人工肾治疗,必要时进行肝脏移植[10]。

7.4 分析患者合并存在的基础肝病,考虑是否需要并行治疗 老年结核病患者在发生TB-DILI的同时,可能合并有肝炎病毒感染或营养不良或NAFLD或AFLD等对肝脏叠加损害,肝炎病毒感染者根据血清病毒滴度判断病毒繁殖状态决定是否抗病毒治疗;营养不良患者需要矫正营养状态;NAFLD或AFLD严重者需要相应治疗处置。

7.5 了解患者TB-DILI高危因素,决定是否进行干预治疗 对于尚未发生TB-DILI而存在高危因素的患者,为避免发生TB-DILI,在抗结核治疗前需同时进行必要干预,减少TB-DILI发生率,降低TB-DILI严重程度。

7.6 综合病情,拟定后续抗结核治疗方案和保护措施 在TB-DILI得到有效控制后,权衡利弊,决定是否需要继续抗结核治疗。如TB-DILI发生在治疗巩固阶段后期,肺结核患者痰菌已经转阴或者肺外结核控制较好,可以提前就此停用抗结核药,同时避免免疫力下降情形出现。其他需要继续抗结核治疗患者,可以考虑调整抗结核治疗方案[11-13]。首先,选用疗效好而肝脏毒性小的抗结核药物：二、三线药物如喹诺酮类,一线药物中乙胺丁醇、长效利福霉素类;其次,对于确实难以完成有效抗结核治疗方案患者,考虑加用毒性损害小的中成药和免疫调节剂;再者,一般认为在中国引起TB-DILI的抗结核药物中,概率和严重程度为吡嗪酰胺>利福平>异烟肼。不得已时可以据此选用,首先选用异烟肼。

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200052上海市，中国人民解放军第八五医院南京军区结核病中心

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.07.005

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