异位促肾上腺皮质激素综合征合并肺孢子菌肺炎一例及文献复习

甄俊锋，林松柏，于 阳，王孟昭

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1国际医疗部2肾内科3呼吸内科，北京100730

异位促肾上腺皮质激素综合征合并肺孢子菌肺炎一例及文献复习

甄俊锋1，林松柏1，于 阳2，王孟昭3

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1国际医疗部2肾内科3呼吸内科，北京100730

目的 探讨异位促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)综合征合并肺孢子菌肺炎 (pneumocystis carinii pneumonia，PCP)患者的临床特征和治疗。方法 回顾性分析北京协和医院诊治的1例异位ACTH综合征合并PCP患者的临床资料，并复习相关文献。结果 患者女性，52岁，以向心性肥胖、乏力起病，血ACTH、总皮质醇显著升高，诊断异位ACTH综合征，右肺类癌为分泌异位ACTH的病灶。合并PCP的症状出现于手术切除异位ACTH病灶、血ACTH及总皮质醇明显下降后，主要症状为发热、咳嗽、气短，经磺胺、外源性激素治疗后恢复。结论 PCP是异位ACTH综合征的严重机会性感染类型，高的血皮质醇水平预示着更高的肺孢子菌感染率，异位ACTH综合征合并PCP患者的症状出现在开始治疗、血皮质醇水平下降、免疫功能重建时，尽早明确病原学、预防性治疗对改善异位ACTH综合征合并PCP预后有益。

异位促肾上腺皮质激素综合征;肺孢子菌肺炎

Med J PUMCH，2015，6(6):437－441

异位促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)综合征是相对少见的内源性库欣综合征，异位的ACTH分泌性肿瘤细胞分泌过多的ACTH，刺激肾上腺皮质细胞增生和分泌过多的类固醇激素，高皮质醇血症通过多种机制抑制免疫功能［1］，使患者易罹患各种感染。作为一种重要的机会性感染病原体，肺孢子菌肺炎 (pneumocystis carinii pneumonia，PCP)在器官移植、肿瘤和风湿免疫性疾病中的发病情况研究很多［2］，特别是在外源性糖皮质激素应用的患者中，但异位ACTH综合征合并PCP报道较少。本文报道1例异位ACTH综合征合并PCP的病例，并对国内外文献进行回顾，分析总结其临床特征、预防和预后因素。

图1 胸部CT示右肺中叶近心包结节

图2 胸部CT示右肺中叶结节及双肺磨玻璃影

资料和方法

北京协和医院收治的1例异位ACTH综合征且于住院期间合并PCP的患者，对其临床资料进行回顾性分析，包括病史、实验室检查、影像学资料、诊治经过以及转归等。

结果

患者女性，52岁，主因“脸变圆并乏力3个月”于2014年12月26日入院。体格检查示反应迟钝，向心性肥胖，满月脸、水牛背，血压升高，实验室检查示:低钾血症，高血糖症，血总皮质醇＞2070 nmol/L，血浆ACTH(8AM)43.56 pmol/L，24 h尿游离皮质醇3826.32 μg，大剂量地塞米松抑制试验第2日24 h尿游离皮质醇3645.50 μg，定性诊断:ACTH依赖性库欣综合征。岩下窦静脉取血:岩下窦静脉ACTH/外周血ACTH小于2，去氨加压素刺激后比值小于3。正电子发射断层显像/计算机体层成像 (positron emission tomography/computed tomography，PET/CT)以及胸部CT提示:右肺中叶近心包处可疑病灶1.2 cm×0.6 cm (图1)。定位诊断:异位ACTH综合征，右肺中叶近心包旁病灶为分泌异位ACTH的肿瘤病灶。预防性加用复方磺胺每次3片 (每片含磺胺甲恶唑0.4 g、甲氧苄啶80 mg)，每日2次。2015年1月27日为行术前评估再次行胸部CT，除右肺中叶结节外，可见双肺多发磨玻璃影 (图2)。于1月30日全麻行胸腔镜下右肺结节切除术，术中冰冻病理:(右肺中叶结节)初步考虑为神经内分泌肿瘤。术后次日脱机拔管，术后第3日血ACTH＜1.1 pmol/L，血总皮质醇804 nmol/L，开始出现间断发热，体温高峰38.0℃左右，并逐渐出现呼吸困难，双肺弥漫爆裂音，术后第4日需无创正压通气，再次行胸部CT，提示双肺多发斑片影及磨玻璃影，较前加重。肺活检手术病理结果回报: (右肺中叶结节)肺典型类癌;(右肺中叶)病变符合肺孢子菌肺炎，PAS染色阳性，六胺银染色阳性。立即复方磺胺加量至每次3片，每日4次，激素调整为甲强龙每次40 mg，每日2次。痰培养同时提示肺炎克雷伯菌，加用哌拉西林/他唑巴坦。患者体温很快恢复正常，无创呼吸机条件逐渐下调至停用，活动耐力恢复，2月25日停用磺胺，激素逐渐减量，4月1日减量至氢化可的松每次10 mg，每8 h一次。患者于2015年4月2日出院，体温正常，室内活动，无明显憋气，鼻导管吸氧1 L/min，指氧饱和度95%以上。目前患者仍在随访中。

表1 异位ACTH综合征合并PCP患者临床特征

讨论

为进一步了解异位ACTH综合征合并PCP病例的临床特征，笔者检索美国国立医学图书馆生物医学文献数据库 (PubMed)、中国医院知识仓库 (CHKD) 1980—2014年文献中有相对完整确切病历资料的此类病例，加上本例共14例，总结其临床过程、治疗情况见表1。除本院1例外，其他13例均来自英文文献。患者年龄20～73岁，中位年龄54岁，异位ACTH综合征的原发疾病包括:肺部肿瘤5例，腹腔内分泌肿瘤1例，胸腺瘤1例，胰岛细胞瘤1例，肾脏内分泌肿瘤1例，5例原发病灶不明。降低血皮质醇的治疗:本例为手术切除原发灶，2例服用生长抑素，1例尚未开始治疗，其他病例均口服调控ACTH释放或抑制肾上腺类固醇激素合成的药物。治疗前血ACTH 42.7～246.0 pmol/L(194.0～1118.0 pg/ml)，平均81.7 pmol/L(371.4 pg/ml)，24 h尿游离皮质醇430.7～106 685.9 μg，平均17 074.7 μg，血皮质醇1380.0～5451.0 nmol/L(50.0～197.5 μg/dl)，平均2655.1 nmol/L(96.2 μg/dl)。仅有1例患者PCP的症状发生在开始控制血皮质醇的1个月后，其他病例均发生于血皮质醇开始下降的2 d至2周左右。PCP出现症状时，血皮质醇水平下降至300.8～2387.4 nmol/L (10.9～86.5 μg/dl)，平均960.5 nmol/L(34.8 μg/dl)。PCP症状包括发热、呼吸困难、干咳。14例中，混合感染8例，奴卡菌感染1例，曲霉菌感染2例，巨细胞病毒感染2例，其他细菌感染5例，其中1例同时合并PCP、巨细胞病毒、曲霉菌感染。9例气管插管、机械通气，1例无创通气。死亡7例，死亡率高达50%。2例予以复方磺胺的预防性治疗，均恢复。

异位ACTH综合征是库欣综合征的一种少见原因，可引起较其他病因更高的皮质醇激素水平。文献报道中，异位ACTH综合征较其他原因的库欣综合征更容易合并机会性感染［14］。Bakker等［8］总结了异位ACTH合并机会性感染的病例，提出最常见的机会性感染病原依次是曲霉菌、肺孢子菌、隐球菌以及奴卡菌。Graham等［11］总结了23例内源性库欣综合征合并机会性感染的病例，其中包括库欣病以及异位ACTH综合征，提出相对其他病原学，较高的血皮质醇水平 ［大于3340 nmol/L(121 μg/dl)］更倾向于肺孢子菌的感染。Bakker等［8］的研究则推荐以血皮质醇大于2484 nmol/L(90 μg/dl)作为PCP预防治疗的指征。本研究所总结的病例平均皮质醇浓度为2655.1 nmol/L(96.2 μg/dl)，与文献一致，也观察到了较高的血皮质醇水平。很多研究者提出在不论HIV阳性还是HIV阴性的免疫抑制患者合并PCP的情况下，淋巴细胞或CD4+T细胞数值 (300～400/μl)可作为指导预防治疗的指标［15］，本文所总结的14例病例中，本院病例CD4+T细胞最低为241/μl，另1例有记录者CD4+T细胞计数＜100/μl，即这一组患者中的CD4+T细胞处于极低水平。提示在异位ACTH综合征患者中，监测CD4+T细胞、指导预防治疗也是可取的。

前述结果表明，较高的血皮质醇水平预示着更高的肺孢子菌感染率，尽快治疗原发病、抑制激素水平，应起到抑制感染的作用。然而，在应用外源性激素合并PCP的患者中，很容易观察到肺炎症状多数出现在激素减量、免疫功能恢复时，从而提出了“immunorestion disease(IRD)”即“免疫恢复病”的概念，所谓IRD，即在免疫抑制状态恢复的过程中，预先存在的感染，由于恢复的免疫功能的损伤机制，出现急性症状或原症状恶化的现象［16］。本文所总结的14例患者中，肺炎的症状均出现在治疗开始、血皮质醇水平下降后，与前述机制相符。其中，本院病例在进行原发肿瘤病灶切除手术时，尚没有肺炎症状，但其时的胸部CT已可看到双肺磨玻璃影，并且手术标本检测出肺孢子菌，症状则出现在术后第3日，监测血皮质醇已明显下降至804 nmol/L，戏剧性地证实了IRD的存在，而相似的情况出现在病例4，该病例在行支气管镜、寻找分泌ACTH原发病灶的过程中，支气管灌洗液发现肺孢子菌，而症状同样发生于口服药物降低激素水平后。所以，在异位ACTH综合征、高皮质醇水平的情况下，即使没有肺炎症状，也应当警惕是否合并肺孢子菌的感染，并可通过诱导痰、吸痰、甚至支气管肺泡灌洗标本寻找病原学证据，以尽早指导针对性抗感染治疗。而IRD机制，是针对病原学治疗同时、加用外源性激素、维持血皮质醇激素水平趋于稳步下降，以减少免疫损伤的依据。

综上，异位ACTH综合征合并PCP是严重的临床情况，对于较高的皮质醇激素水平、高皮质醇血症持续较长时间，血淋巴细胞下降等危险因素，预防性治疗是有益的。PCP的症状多出现在原发病控制、血激素水平急剧下降时，免疫损伤机制起关键作用，尽早积极寻找病原学，并开始抗感染治疗的同时，通过适当补充外源性激素，维持激素水平稳步下降，是减少IRD的重要手段。

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赵继志 赵永强 赵玉沛 钟紫红 朱燕宁

Pneumocystis Carinii Pneumonia in Ectopic Adrenocorticotrophic Hormone Syndrome: A Case Report and Literature Review

ZHEN Jun-feng1，LIN Song-bai1，YU Yang2，WANG Meng-zhao3

1Department of International Medical Services，2Department of Nephrology，3Department of Respiratory Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo analyze the clinical features and therapy of patients with ectopic adrenocorticotrophic hormone(ACTH)syndrome and pneumocystis carinii pneumonia(PCP)．MethodsA retrospective study was conducted on one patient of ectopic ACTH syndrome with PCP diagnosed and treated in Peking Union Medical College Hospital．Relevant literature was reviewed．ResultsThe patient was a 52-year-old woman presented with central obesity and weakness．Laboratory investigations revealed marked elevations of plasma ACTH and cortisol levels．A diagnosis of ectopic ACTH syndrome based on a carcinoid tumor in her right lung was made．The symptoms of complicated PCP occurred shortly after the resection of the tumor that caused ACTH syndrome and the reduction of plasma ACTH and cortisol levels，which were mainly fever，nonproductive cough，and shortness of breath．The patient recovered after the treatment of sulfamethoxazole and glucocorticoid．ConclusionsPCP is a severe opportunistic infection in ectopic ACTH syndrome．Patients with higher cortisol level may at a higher risk of pneumocystis carinii infection．Clinical symptoms of PCP may be present after initiation of treatment，reductionof cortisol level，and recovery of immune functions．Early identification of etiological mechanism and prophylactic treatment for PCP may improve the prognosis of ACTH patients with PCP．

ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome;pneumocystis carinii pneumonia

WANG Meng-zhao Tel:010-69155028，E-mail:mengzhaowang@sina．com

R586.2

A

1674-9081(2015)06-0437-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.06.008

2015-08-17)

王孟昭 电话:010-69155028，E-mail:mengzhaowang@sina．com