定位诊断困难的支气管类癌致库欣综合征一例及文献复习

袁 涛，冀 晋，王 曦，卢 琳，伍学焱，程 欣，陈野野，陆召麟

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内分泌科卫生部内分泌重点实验室2心内科3核医学科4胸外科，北京100730

定位诊断困难的支气管类癌致库欣综合征一例及文献复习

袁 涛1，冀 晋2，王 曦1，卢 琳1，伍学焱1，程 欣3，陈野野4，陆召麟1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1内分泌科卫生部内分泌重点实验室2心内科3核医学科4胸外科，北京100730

目的 探讨库欣综合征病因为支气管类癌所致异位促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)综合征的定位诊断方法。方法 报道1例定位诊断困难的49岁女性库欣综合征患者，收集其临床资料，对其定位诊断过程和方法进行回顾性分析。结果 患者曾经被误诊为库欣病并接受经蝶窦垂体手术。库欣综合征的症状在垂体手术后仍持续存在。经过6个月的随访和数周的酮康唑治疗，胸部CT显示右肺内一个直径约5 mm小结节在9个月内无明显变化。生长抑素受体显像和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像 (fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，FDGPET)不能确定肺内结节为分泌ACTH的肿瘤。岩下窦静脉取血结果表明病因为异位ACTH综合征。胸腔镜下右肺中叶切除术后，血ACTH、皮质醇和24 h尿游离皮质醇均降至正常。组织学证实该结节为典型支气管类癌，免疫组织化学染色示ACTH阳性。结论 岩下窦静脉取血对于异位分泌ACTH肿瘤的定位诊断非常重要，对于疑诊异位ACTH综合征的患者应进行岩下窦静脉取血联合不同的影像学诊断技术来定位病灶，必要时可行探查手术。

支气管类癌;库欣综合征;异位促肾上腺皮质激素综合征;岩下窦静脉取血

Med J PUMCH，2015，6(6):432－436

1928年首次在1例小细胞肺癌患者发现了库欣综合征 (Cushing's syndrome，CS)与癌的相关性［1］，直到20世纪60年代才证实非垂体肿瘤能分泌促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormone，ACTH)［2］。异位ACTH综合征病因中曾经以小细胞肺癌报道最为多见，近年来随着对疾病认识的增加，在国内外文献中类癌致CS的报道逐渐增多，包括肺、甲状腺、胃肠道、胰岛细胞瘤、嗜铬细胞瘤和甲状腺髓样癌［3］。在几个大规模研究中，异位ACTH综合征占CS病因的10%［4-6］，即使在目前影像学检查手段日益进展的情况下，在临床工作中异位ACTH综合征的定位诊断仍然是难点。本院曾收治1例CS病因为支气管类癌所致异位ACTH综合征的CS患者，其定位诊断和治疗过程经历数次周折，本文予以回顾，旨在为临床医生提供经验。

资料和方法

收集北京协和医院内分泌科收治的1例定位诊断困难的支气管类癌致异位ACTH综合征患者的临床资料，回顾性总结其病史、查体、实验室检查、影像学检查、诊断及治疗过程，重点分析其定位诊断过程和方法。

结果

患者女性，49岁，因“体重增加，脸变圆1年”于2013年12月收入北京协和医院内分泌科。患者2012年12月出现脸变圆，体重、腹围明显增加，3个月内体重增加5 kg(65→70 kg)，伴有面部毳毛增多，无皮肤紫纹及骨痛，自觉易流泪。2013年3月就诊于当地医院，查血皮质醇 (F)节律消失，过夜小剂量地塞米松抑制试验不被抑制，大剂量地塞米松抑制试验可被抑制，血浆ACTH 12.2～19.6 pmol/L(正常参考值1.6～13.9 pmol/L)。口服葡萄糖耐量试验 (oral glucose tolerance test，OGTT)符合糖尿病标准。诊断ACTH依赖性CS，为行定位诊断于2013年4月18日转至另一家医院。查血钾 2.8 mmol/L，癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)5.16 g/L(正常参考值＜5 g/L)。甲状腺功能、性激素、生长激素均正常。B超示左侧甲状腺结节样病灶。垂体增强磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示垂体左翼异常信号，微腺瘤不除外。肾上腺增强CT示双侧肾上腺增粗。岩下窦静脉取血查ACTH比值，岩下窦静脉∶外周血＜2。2013年6月4日行经蝶垂体瘤切除术，术中切除异常组织1.0 cm×0.6 cm×1.0 cm。术后病理示“鞍区”垂体组织，未见明确肿瘤成分，免疫组织化学染色示ACTH、生长激素 (growth hormone，GH)、泌乳素 (prolactin，PRL)、卵泡刺激素 (follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素 (luteinizing hormone，LH)、促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone，TSH)均为弱阳性。术后出现尿量增多(＞3000 ml/24 h)，予去氨加压素 (弥凝)口服治疗后减少至2000 ml。术后第2天查血ACTH 28.8 pmol/L (正常参考值2.6～17.2 pmol/L)，血F和24 h尿游离皮质醇 (urine free cortisol，UFC)明显升高。患者症状无减轻，体重持续下降 (3个月内下降5 kg)，并出现四肢变细、肢体无力，下肢浮肿，皮肤瘀斑、紫纹及痤疮，闭经。2013年8月29日患者开始服用酮康唑500 mg，1次/d，2周后症状无改善，加量至500 mg，2次/d，患者自觉症状有好转，但因肝功能异常停用。

起病后患者发现高血压，无骨痛、骨折、尿中排石;否认长期应用糖皮质激素史。既往曾行甲状腺结节切除术。入院时查体:血压 150/110 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)，向心性肥胖，脸圆、水牛背、锁骨上脂肪垫、四肢较细，皮肤薄，腋下、腹部可见宽大紫纹及皮下瘀斑，面部毳毛增多，唇上小胡须，球结膜水肿，心、肺、腹部未见明显异常，双下肢轻度可凹性水肿，双下肢肌力IV级。复查大剂量地塞米松抑制试验不被抑制 (24 h UFC):对照日814.08 μg，大剂量服药后608.88 μg。血浆ACTH(8AM):30.1～33.7 pmol/L。血CEA 6.47 g/L。B超示甲状腺结节，良性可能性大。胸腹增强CT示右肺中叶结节影 (直径约5 mm，较2013年3月无明显变化)，双侧肾上腺增生 (图1)。生长抑素受体显像:相当于鼻腔处异常所见，考虑非特异性摄取。氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像 (fluorodeoxyglucose-positron emission tomography，FDG-PET):垂体代谢增高，大小1.4 cm× 0.5 cm，标准摄取值 (standard uptake value，SUV)为3.5;右肺中叶见小结节直径0.5 cm，SUV为0.7;双侧肾上腺代谢增高，SUV为2.5(图2)。复查岩下窦静脉取血ACTH比值，岩下窦静脉∶外周血＜2。予硝苯地平缓释片控制血压，氯化钾缓释片补钾，甘精胰岛素睡前和门冬胰岛素三餐前皮下注射控制血糖。考虑肺内结节为异位分泌ACTH的病灶，于2014-01-07行胸腔镜下右肺中叶切除术。术后病理诊断: (右肺中叶)典型类癌，未累及肺膜，肺切缘未见病变，淋巴结反应性增生。免疫组织化学:ACTH、AE1/AE3、CD56、CgA、Syn均 (+)，Ki-67指数2%。术后第2天复查血F 134.4 nmol/L，ACTH ＜1.1 pmol/L。加用泼尼松15 mg/d补充糖皮质激素治疗，并停用降压、补钾药物，胰岛素减量 (38 U/d减至28 U/d)。2014-01-15患者突发胸闷、憋气，血气:PaO235.0 mmHg，SaO270.6%。胸部CT示双肺斑片影，考虑肺部感染;左肺上叶前段及下叶背段可见充盈缺损，符合肺栓塞表现。病原学回报新型H1N1流感病毒核酸检测阳性。予奥司他韦75 mg，2次/d口服抗病毒，低分子肝素4100 U，2次/d皮下注射抗凝，2周后患者病情好转出院。

图1 胸腹增强CT示右肺中叶结节影 (直径约5 mm)(A)和双侧肾上腺增粗 (B)

讨论

ACTH依赖性CS定位诊断经常非常困难，难以鉴别ACTH是来源于垂体 (库欣病)还是异位ACTH分泌瘤。典型的异位ACTH综合征患者表现为ACTH升高 (＞20 ng/L)，皮质醇水平不能被大剂量地塞米松所抑制，以及垂体、肾上腺对促皮质激素释放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)没有反应。但是有20%～40%异位ACTH综合征患者表现为可以被大剂量地塞米松所抑制，10%～15%可以被CRH所兴奋［7］。此时最有鉴别意义的检查为岩下窦静脉取血，病变在垂体者表现为岩下窦静脉与外周血ACTH比值有梯度 (＞2)，而异位ACTH综合征患者则梯度消失［8］。本例患者大剂量地塞米松抑制试验逐渐由被抑制进展为不被抑制，岩下窦静脉取血显示ACTH梯度消失，符合异位ACTH综合征表现。

在异位ACTH综合征常见的病因中，小细胞肺癌约占27%，支气管类癌21%，胰腺的胰岛细胞瘤16%，甲状腺类癌10%［3］。典型的支气管类癌病程较长，症状进展缓慢，通常已经有典型的CS表现后仍然没有肺部症状，因此增加了临床诊断的难度。本例患者以CS的表现为主，一直没有呼吸道症状，肺内病灶很小 (5 mm)，9个月内影像学没有明显变化，CT显示没有被增强，PET/CT SUV值不高，奥曲肽显像没有显影，导致最初没有将其确定为致病病灶，而进行了垂体探查术，垂体手术后CS没有缓解，进一步帮助笔者明确了异位ACTH综合征的定性诊断。

但是异位ACTH综合征的定位诊断经常很难。虽然肺部是最常见的分泌ACTH的病灶所在之处，可发生很多为神经内分泌前体细胞来源的肿瘤，支气管类癌是最常见的肿瘤 (＞25%)，但是常规的影像学检查包括胸部CT扫描通常很难发现小的周围型支气管类癌，原因可能为受呼吸和腹部脂肪的影响或者肿瘤直径太小［9］。因此，异位分泌ACTH的肿瘤有时即使经过积极的定位诊断包括CT、MRI、内镜检查、核素显像，甚至FDG-PET也很难明确。而抑制类固醇合成的药物治疗可能有助于发现分泌ACTH的肿瘤，因为药物可以减少肾上腺皮质醇的产生，而反馈性增加ACTH分泌，可能促进肿瘤的生长［10］。一旦发现可疑分泌ACTH的病灶，下一步即应该明确该病灶产生ACTH。CT和MRI的影像学检查不能区分病灶是否产生ACTH［11］。奥曲肽显像对于鉴别病灶是否分泌ACTH是一种有效的手段，即使是对于常规影像学检查没有发现病灶的患者［12］。奥曲肽显像对于支气管类癌样的神经内分泌肿瘤尤其有意义，因为这些肿瘤更多地表达生长抑素受体亚型 (somatostatin receptor subtype，SSTR)2和5，它们与核素标记的奥曲肽结合情况跟其与真正的生长抑素配体结合相似 (阳性预测值79%)［11］。但是有 20%的支气管类癌不表达SSTR 2和5［13］，因此奥曲肽显像检测异位分泌ACTH肿瘤的总体敏感性为57%。FDG-PET仍然是隐匿性肿瘤定位的有效辅助手段之一，因为这些肿瘤有时是代谢活跃的，可以有效摄取FDG(敏感性64%，阳性预测值53%)［11］。本例 FDG-PET检查肺内结节摄取FDG的程度并没有显著升高，说明其代谢活跃程度相对较低，为本例的定位诊断增加了困难。

异位ACTH综合征定位诊断通常是难点。本例最终结合岩下窦静脉取血和多种影像学检查结果，诊断异位ACTH综合征明确，经过肺内病灶探查性切除手术获得病理学证据，明确了CS的病因为支气管类癌。岩下窦静脉取血对于异位分泌ACTH肿瘤的定位诊断非常重要，对于疑诊异位ACTH综合征的患者应进行岩下窦静脉取血联合不同的影像学诊断技术来定位病灶，必要时可行探查手术。

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Difficult Locating Diagnosis in a Case of Cushing's Syndrome Due to Bronchial Carcinoid:Case Report and Literature Review

YUAN Tao1，JI Jin2，WANG Xi1，LU Lin1，WU Xue-yan1，CHENG Xin3，CHEN Ye-ye4，LU Zhao-lin1

1Department of Endocrinology，Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health，2Department of Cardiology，3Department of Nuclear Medicine，4Department of Thoracic Surgery，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo explore the localization diagnosis method of Cushing's syndrome caused by ectopic adrenocorticotropic hormone(ACTH)syndrome due to bronchial carcinoid．MethodsBased on the clinical data，we retrospectively analyzed the process and method of localization diagnosis in a 49-year-old female patient with Cushing's syndrome which was difficult to localize the etiology．ResultsThe patient had been misdiagnosed as Cushing's disease，for which she had accepted transsphenoidal pituitary surgery．The symptoms of Cushing's syndrome persisted after the pituitary surgery．After six months'follow-up and treatment with ketoconazole for several weeks，chest CT revealed that the size of one small nodule(about 5 mm in diameter)in the right lung didn't change for 9 months．The somatostatin receptor scintigraphy and fluorodeoxyglucose-positron emission tomography(FDG-PET)could not confirm that the pulmonary nodule was the tumor producing ACTH．The results of inferior petrosal sinus sampling confirmed that the etiology was ectopic ACTH syndrome．After removing the right middle lobe of the lung through thoracoscopic surgery，plasma ACTH，serum cortisol，and 24-hour urinary free cortisol were reduced to normal．The nodule was histologically diagnosed as a typical bronchial carcinoid containing immune-reactive ACTH as shown in immunohistochemical staining．ConclusionsInferior petrosal sinus sampling may be important for localizing the lesion of ectopic ACTH production，which，combined with different imaging techniques，should be considered in patients suspected for ectopic ACTH syndrome．Exploratory surgery may be sometimes needed．

bronchial carcinoid;Cushing's syndrome;ectopic adrenocorticotropic hormone syndrome;inferior petrosal sinus sampling

YUAN Tao Tel:010-69155073，E-mail:t75y@sina．com

R586.2

A

1674-9081(2015)06-0432-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.06.007

2015-07-14)

袁 涛 电话:010-69155073，E-mail:t75y@sina．com