阿托伐他汀联合普罗布考对颈动脉粥样硬化斑块及血浆ox—LDL的影响

张冬萍 王慧红

[摘要] 目的 研究阿托伐他汀联合普罗布考对颈动脉粥样硬化斑块及血浆ox-LDL的影响。 方法 将128例有颈动脉粥样硬化斑块的患者随机分为两组，每组64例；治疗组给予阿托伐他汀和普罗布考治疗，对照组只给予阿托伐他汀治疗。共观察52周，比较两组治疗前后颈动脉内膜斑块面积、血脂以及氧化型LDL（ox-LDL）水平的变化。 结果 最终纳入统计者122例，与对照组相比，治疗前两组患者颈动脉粥样硬化斑块面积、血脂水平、ox-LDL水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；而治疗52周后两组之间上述各项指标的比较差异均有统计学意义（P<0.01）。 結论 普罗布考联合阿托伐他汀治疗颈动脉粥样硬化斑块的疗效优于单纯阿托伐他汀治疗，可达到抗动脉粥样硬化、稳定斑块、抗氧化应激进而降低缺血性心脑血管病事件的目的。

[关键词] 阿托伐他汀；普罗布考；颈动脉粥样硬化；氧化型低密度脂蛋白

[中图分类号] R543.5 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）19-0100-03

众多研究显示，心脑血管病变患者多存在多发血管动脉粥样硬化（AS）病变，且与血管事件风险呈正相关。而颈动脉粥样硬化斑块是公认的缺血性脑血管病变的独立危险因素之一[1，2]。虽然他汀类药物具有降脂、抗炎等独特作用，近年来已被广泛应用于抗动脉粥样硬化、稳定斑块的治疗，但仍有部分患者临床获益有限，持续存在AS斑块的不稳定，而致缺血性脑血管病的反复发生甚至恶化。由于氧化应激出现在AS斑块发生、发展及斑块破裂触发临床事件的所有环节中，抗氧化应激已成为抗动脉粥样硬化药物的单独一类，而普罗布考是目前临床应用的抗氧化应激药物唯一代表[3]。因此，本研究旨在阿托伐他汀治疗基础上加用普罗布考，观察两者合用是否能在抗动脉粥样硬化、延缓斑块形成上发挥更大作用，从而进一步探讨其对缺血性心脑血管病事件的防治作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入我院神经内科在2010年7月～2013年6月收治的经颈动脉B超检查有颈动脉粥样硬化斑块形成的患者128例作为观察对象。排除有出血史及消化性溃疡、肝肾功能损害、严重的感染性疾病、近期重大手术外伤史以及恶性肿瘤的患者。将所有患者随机分为两组，各64例。观察组男38例，女26例，年龄40～76岁，平均（59.9±12.6）岁，其中伴有冠心病10例，高血压40例，糖尿病8例，脑梗死35例；对照组男40例，女24例，年龄42～75岁，平均（58.6±13.2）岁，其中伴有冠心病13例，高血压38例，糖尿病9例，脑梗死33例。两组的年龄、性别构成以及原发病比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组根据病情可使用抗血小板聚集、降血压、降血糖等药物治疗。治疗组在基本用药基础上联合阿托伐他汀钙片（商品名：立普妥，美国辉瑞制药有限公司生产，国药准字J20030047）口服，10 mg/次，每日1次，共52周；普罗布考片（商品名：之乐，齐鲁制药有限公司生产，国药准字H10980054）口服，500 mg/次，每日2次，共52周；对照组只加服阿托伐他汀钙片10 mg/次，每日1次，共52周。两组均禁止使用其他可影响认知功能、血脂的药物。

1.3 评分标准

所有入选患者均于住院次日清晨空腹抽静脉血，送检ox-LDL、血脂系列，并行颈部血管彩超检查。ox-LDL 以酶标多克隆抗体夹心法检测，试剂盒由上海荣盛生物制剂厂提供。血胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）水平检测采用日本奥林巴斯 Au2640 全自动生化分析仪，同时送检血常规、肝肾功能。上述检查在疗程结束后均行复检。颈部血管彩超采用HDI-3500 彩色多普勒超声仪，常规检查颈总动脉、颈动脉分叉处、颈内动脉颅外段， 观察颈动脉内膜情况，有无斑块形成、斑块形态、斑块回声特性、是否存在管腔狭窄及狭窄程度。颈AS斑块定义为：颈动脉系统的任意一个血管节段存在突入管腔的回声结构，表面不光滑或内膜中膜厚度（IMT）≥0.13 cm。斑块面积计算方法：测量每个斑块的3条直径，选数值最大的两条径线为长和宽，相乘计为斑块面积。

1.4 安全性评价

对治疗中患者的各种不适症状以及观察到的不良反应进行记录评价。

1.5 统计学方法

应用SPSS17.0统计软件分析数据，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不良反应及随访

因联系方式变化失访5例，治疗组2例，对照组3例，治疗组有1例用药第12周复查肝功存在ALT、 AST升高并超过正常2倍以上而停药。所有患者治疗期间未出现肾功能减退、肌痛等不良反应，常规心电图Q-T间期未见明显变化。最终纳入统计者为122例。

2.2两组治疗前后血脂比较

治疗前两组血脂水平无差异，治疗后各组TC、LDL-C均明显降低，两组治疗后的结果比较差异有统计学意义[总胆固醇TC（t=5.263，P<0.01）]；低密度脂蛋白 LDL-C（t=2.703，P<0.01）。治疗组治疗后HDL-C的水平较治疗前有所提高，但差异无统计学意义（t=1.406，P>0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后患者血脂比较（x±s，mmol/L）

2.3 治疗前后两组颈动脉粥样硬化斑块面积及血 ox-LDL水平

两组治疗后与治疗前比较颈动脉粥样硬化斑块面积减少，差异有统计学意义（治疗组t=10.759， P<0.01；对照组t=2.441，P<0.05），治疗后颈动脉粥样硬化斑块面积治疗组减少更加显著，与对照组比较差异有统计学意义（t=6.977，P<0.01）。两组在治疗前 ox-LDL水平差异无显著性，治疗组治疗后与治疗前比较差异有统计学意义（t=6.410，P<0.01），对照组治疗后与治疗前比较差异无统计学意义（t=1.825，P>0.05）；治疗后治疗组血清ox-LDL水平显著下降，与对照组比较差异有统计学意义（t=5.970，P<0.01）。见表2。

表2 两组患者治疗前后颈动脉粥样硬化斑块面积及血 ox-LDL水平比较（x±s）

3 讨论

动脉粥样硬化性疾病对人类健康和生命的严重影响已经使之成为一个重大的社会问题。研究证实动脉粥样硬化性心血管疾病和卒中患者平均寿命分别减少7.4和12年。如果能有一种完善的治疗方案，则能更大程度地延长患者的生命。目前对抗动脉粥样硬化的治疗最主要且最常规的是使用他汀类降脂药。因为血脂异常是动脉粥样硬化的关键因素，降脂治疗可显著减少动脉粥样硬化性心脑血管疾病的临床事件、降低死亡率。阿托伐他汀为 HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的生物合成，降低血浆胆固醇和血清脂蛋白浓度；通过使肝细胞表面LDL-C受体的数量增加， 降低低密度脂蛋白胆固醇生成；还可改善血管内皮功能、减轻斑块炎性反应、抑制心肌成纤维细胞增殖等作用，从而作为伴有颈AS患者的防治心脑血管事件的常规用药[4]。

动脉粥样硬化的形成过程极其复杂，其发病机制不仅涉及脂代谢失调，还与氧化应激、炎性反应等多种病理生理机制密切相关。机体在氧化应激状态下可出现细胞膜脂质过氧化损伤，还可使LDL发生氧化修饰形成ox-LDL，而ox-LDL才是动脉粥样硬化形成的关键启动因素。普罗布考，又名丙丁酚，从结构上看有14个结构对称的亲脂性甲基，脂溶性很强，可有效穿越细胞膜进入组织；另外，因有2个抗氧化活性基团酚羟基在分子中，与自由基结合后可形成不可逆联苯醌而具有强大的抗氧化能力。多项研究证实普罗布考可稳定易损斑块，降低心脑血管病二级预防事件的发生率[5，6]。抗氧化应激已经成为治疗AS的新靶点，是抗动脉粥样硬化治疗的重要组成部分[7]。在动脉硬化早期阶段，血管壁中已出现ox-LDL，且研究证实常见危险因素（高血压、高血糖、高血脂、吸烟、肥胖、饮酒）中，ox-LDL与斑块稳定性显著相关[8]。国内外众多研究均发现，心脑血管事件的发生与斑块易损显著相关[9-11]。普罗布考是目前抗氧化应激治疗的代表药物，是目前唯一可用于临床、作用最强的人工合成抗氧化应激药物。

本研究结果显示，阿托伐他汀联合普罗布考联合治疗52周后，患者颈动脉斑块体积明显减小，稳定性增加，并且血ox-LDL水平显著降低。诸多研究证实，普罗布考与他汀合用，更能显示出抗氧化应激、抑制动脉粥样硬化进展、抑制斑块进展和稳定易损斑块的强大作用，能显著降低心脑血管事件、改善AS患者预后和延长患者生存[12-15]。二者合用为更完善的抗动脉粥样硬化治疗方案，且安全性耐受性好，值得临床推广应用。

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（收稿日期：2015-03-26）