肺大细胞神经内分泌癌31例临床分析

方秋雁 刘建红 叶晓云 童文婷

肺大细胞神经内分泌癌31例临床分析

方秋雁 刘建红 叶晓云 童文婷

肺大细胞癌；神经内分泌癌；临床分析

神经内分泌肿瘤（neuroendocrinetumors，NET）可发生于人体不同器官或组织中，最好发于肺与支气管部位，该肿瘤是一种具有合成、储存、分泌肽激素及神经胺能力的异质性肿瘤，约占恶性肿瘤的20%，发病率及死亡率呈逐年递增的趋势[1]。部分患者可表现为激素相关症状，如库欣综合征、类癌综合征、肢端肥大症、抗利尿激素异常分泌综合征等[2]。目前临床依据其有无分泌激素的功能分为功能性和无功能性神经内分泌肿瘤，依据其亚型可分为典型类癌（typical carcinoid，TC）、不典型类癌（atypicalcarcinoid，AC）、大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）和小细胞肺癌（smallcell lungcarcinoma，SCLC），其中以LCNEC和SCLC恶性程度最高[3]。为进一步了解LCNEC的临床特征、治疗方法并分析影响其预后的因素，笔者对近年来我院收治的31例肺大细胞神经内分泌肿瘤患者的临床资料进行回顾性分析，探讨相关影响因素。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2006年1月—2010年1月我院住院治疗确诊为肺大细胞神经内分泌癌患者31例，其中男21例，女10例，年龄23～81岁，中位年龄63岁；据TNM分期标准，ⅠA期4例，ⅠB期3例,ⅡA期3例，ⅡB期3例,ⅢA期4例，ⅢB期3例，Ⅳ期11例。

1.2 诊 断 31例CT检查均有肺门或周围结节肿块影，行术前支气管镜检查16例，行肺穿刺检查6例，经手术病理确诊26例。以2004年WHO提出的LCNEC组织病理学诊断标准为准。

1.3 随 访 所有患者在住院期间进行详细记录，并在出院后做定期随访，主要采用电话随访的方式，随访时间以确诊之日起至末次随访时间或患者死亡。

1.4 统计学方法 运用SPSS17.0软件对已知数据进行分析，生存情况采用Kaplan-Meier法计算，组间比较用Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床表现 所有患者从发现症状到明确诊断时间1周～1年，平均（2.9±2.1）个月。临床上最常见首发症状为：胸痛、胸闷、气促23例，咳嗽、咳痰18例，咯血或痰中带血12例，发热7例，体检发现包块但无明显症状者5例。

2.2 影像学表现 主要表现为左肺肿块14例，以下叶为主（10/14），右肺17例；胸部CT提示周围型20例，主要表现为肺野边界不规则的分叶状结节或块影，伴或不伴毛刺，几乎均伴有坏死，中央型11例，主要表现为肺门影块伴阻塞性炎症或肺不张。瘤体最大径2～17cm，平均最大径4.4cm。31例中可见肺门或纵隔淋巴结转移21例，伴随钙化5例，阻塞性肺不张6例，胸腔积液5例，胸膜粘连3例。

2.3 气管镜检查 31例中行支气管镜检查16例，镜下见新生物者11例（中央型肺癌患者行气管镜检查患者均可见菜花样或息肉样新生物），5例未见任何异常表现。病理确诊7例，误诊3例（腺癌、鳞癌、低分化癌各1例），病理未见异常细胞1例；行肺穿刺检查6例（其中有2例穿刺结果误诊为鳞癌）；手术病理确诊26例。

2.4 治 疗 31例患者中行手术切除加或不加淋巴结清扫术26例(其中行根治性手术25例，姑息手术仅1例)，手术主要包括肺叶切除术（15例）、全肺切除术（7例）、楔形切除术（4例），其中有3例患者在胸腔镜下操作。所有患者均未行术前辅助治疗，行术后辅助化疗16例，联合姑息性放疗1例。化疗方案主要包括：EP（依托泊苷+顺铂）、TP（多西他赛+卡铂）、PP（培美曲塞+卡铂）、IP（伊立替康+顺铂）。其中完成6周期化疗12例，4周期化疗4例。对于晚期患者临床上不建议首选手术治疗，而以化疗为主。

2.5 疗效与预后 随访截止至2014年1月30日，随访1～64个月，平均随访时间为（20±9）个月。31例患者中，仅有7例患者存活，死亡24例（生存期最短2个月）。31例患者的 1、3、5年生存率分别为55.6%、22.5%和11.1%。单因素分析结果显示，淋巴结转移（P=0.031）、TNM分期（P=0.000）是预后的影响因素，31例大细胞神经内分泌癌患者临床生物学特征与1、3、5年生存率的关系见表1。多因素分析结果显示，淋巴结转移（P=0.042）、TNM分期（P=0.018）和治疗方法（P=0.033）是预后的影响因素，31例大细胞神经内分泌癌患者的多因素分析见表2。

表1 31例肺大细胞神经内分泌癌患者临床生物学特征与1、3、5年生存率的关系[例（%）]

表2 31例大细胞神经内分泌癌患者的多因素分析

3 讨 论

肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）发病率显著低于其他类型常见的肺癌，预后差，易侵袭，好转移，其临床症状与影像学表现也与其他类型肺癌相仿，表现为发热、胸痛、胸闷、咳嗽、咯血，以男性较为多见[4-5]。本组有67.74%的患者为男性。其发病率到目前为止并无明确数值，究其原因是因为LCNEC的诊断非常困难[6]。高福平等[7]报道指出，LCNEC可发生在中央或外周，但多在外周好发，尤其是肺上叶，境界清楚，多为结节状肿块，少数患者可表现为多结节状。由于其好发于外周，故在临床上行气管镜检时，往往仅能见到相关黏膜改变，阳性率不高[8]。LCNEC呈多边形，细胞较大，核仁明显，癌细胞呈片块状、栅栏状，形似花瓣样，常伴有大片坏死[9]。唐红梅等[10]指出，LCNEC免疫组化表达情况同类癌相似，常用的指标为CgA、Syn和CD56（N-CAM），若达到至少以上两种抗体呈强阳性，则诊断的可能性极大。张红亮等[11]指出，通过免疫组化理论上虽然能够提高诊断LCNEC的概率，但由于样本量太小，其临床意义仍难以明确。目前诊断该病的最主要办法仍然是手术，同时也是治疗LCNEC的首选[12]。

由于LCNEC的术前诊断的困难性，故有关LCNEC治疗方面的文献也鲜有报道。宁宇等[13]报道，通过对LCNEC患者行铂类化疗观察，推测LCNEC对化疗的敏感性可能介于非小细胞肺癌和小细胞肺癌之间。但术前及术后的有关化疗是否具有一定的疗效仍存在疑问。本次研究中，有10例患者进行术后常规化疗，1例行术前化疗，均以铂类为主，结果显示辅助化疗对生存可能有延长作用，但由于样本量太少，故不能得到明确结论，还需增加样本量进一步证实。本组患者半数以上发生转移情况，转移以后的二线治疗效果极差，这也进一步证实LCNEC是一种易侵袭、好转移的肿瘤[14]。即使早期患者第1年生存率较为客观，但第3年、第5年患者的生存率都急剧下降。有关LCNEC的相关预后，目前仍未有可靠的预测因素供参考。本组结果显示，患者性别、年龄、吸烟史及是否行放化疗与患者预后均无明显的相关性，而肿瘤分期、手术与预后有一定的相关性。目前LCNEC的治疗多以根治性手术为主，由于多数LCNEC患者易发生局部浸润和扩散，因此，手术也不能完全改善其预后，术后生存率仍较低[15]。张林安[16]认为，若能尽早对局部、早期无淋巴结转移的LCNEC明确诊断，手术治疗尚能取得满意效果。临床对于术后辅以放化疗的效果也没有较为一致的结论，针对LCNEC也尚无最佳的治疗模式[17]。贺生亮等[18]曾指出，对Ⅰ期的患者进行诱导化疗或术后辅助化疗，效果均优于单纯手术，能提高患者的生存率。而关于放化疗的方案仍以顺铂联合依托泊苷为主。王承志等[19]认为，采用奥曲肽单药或联合放疗作为辅助也有较好的疗效。

由于LCNEC的恶性程度大，导致其治疗手段、临床疗效及预后也不尽相同。文献[20]报道，LCNEC患者EGFR 19号外显子突变阳性，多数患者对吉非替尼反应良好。随着肿瘤分子水平的不断进步，NSCLC的治疗也逐渐进入分子水平，甚至是个体化治疗的时代[7]。随着肿瘤分子的深入研究，NSCLC的分子靶向治疗也日趋成熟，但仍需要更多的基础和临床研究。目前除了根治性手术外，攻克LCNEC的关键在于准确的辅助诊断方法及包括靶向治疗在内的更为有效而成熟的治疗模式。

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（收稿：2015-01-27 修回：2015-03-04）

浙江省金华市金华广福医院呼吸结核科（金华 321000）

方秋雁，E-mail：fangqiuyan1974@126.com