芪苈强心胶囊对扩张性心肌病患者心功能及冷诱导RNA结合蛋白表达的影响

周丽平孙雅逊

·经验交流·

芪苈强心胶囊对扩张性心肌病患者心功能及冷诱导RNA结合蛋白表达的影响

周丽平1孙雅逊2

扩张型心肌病；芪苈强心胶囊；冷诱导RNA结合蛋白；脑钠肽；基质金属蛋白酶9

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是慢性心力衰竭的常见原发病因之一，在目前标准的抗心衰治疗方案基础上，慢性心衰患者仍有较高的再住院率和死亡率[1]。研究[2]发现，炎症因子水平与扩张型心肌病预后密切相关。研究[3-4]显示，芪苈强心胶囊具有调节炎症反应、改善心肌代谢及阻断钙通道，增强心肌收缩功能、降低脑钠肽（NT-pro-BNP）的作用。本研究通过观察芪苈强心胶囊对扩张型心肌病患者炎症介质及心功能的影响探讨其纠正心功能不全的可能机制，为深入研究其抗心衰的机制奠定基础。

1 临床资料

2010年1月—2014年2月在我院就诊的心功能（NYHA）分级Ⅱ～Ⅲ级扩张性心肌病患者44例，随机分为对照组24例和治疗组20例，两组在性别组成、平均年龄、病程和心功能分级（NYHA）方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。扩张性心肌病诊断标准遵照2007年中华医学会心血管病分会中国心肌病诊断与治疗工作组的DCM诊断标准[1]。排除标准：引起心肌损害的其他疾病，如瓣膜性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血压、肺源性心脏病等；近期感染、肝、肾功能异常、甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、应用糖皮质激素等。

表1 两组一般资料比较s）

表1 两组一般资料比较s）

组别对照组治疗组例数24 20性别（男/女）12/12 13/7年龄（岁）47.38±25.46 46.45±28.29病程（年）5.51±3.26 5.29±2.77 NYHA（Ⅱ/Ⅲ）13/11 11/9

2 方法

2.1 治疗方法 参照2007年中华医学会心血管病分会中国心肌病诊断与治疗工作组的DCM治疗标准[1]，两组均常规应用洋地黄、利尿剂（托拉塞米、呋塞米、氢氯噻嗪、螺内酯）、血管紧张素转换酶抑制剂（培哚普利，不能耐受者换用血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦）及β-受体阻滞剂（倍他乐克缓释片）等药物治疗，药物剂量根据患者实际病情调整；治疗组在上述治疗的基础上加用芪苈强心胶囊（组成：黄芪、附子、丹参及苈葶子等；规格：0.3g/粒），1次4粒，1天3次，两组疗程均为6个月。

2.2 检测指标及方法 两组患者均在治疗前后清晨空腹抽取肘部静脉血5mL，离心后去血清置-80℃保存，ELISA法检测血清脑钠肽（NT-pro-BNP）、冷诱导RNA结合蛋白（CIRP）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）含量。试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司。所有操作步骤均按试剂盒说明书严格执行。治疗前、后分别进行心脏彩超检查，左室舒张末期容积（LVEDD）和左室射血分数（EF）检测均由两位高年资超声科医师应用Vivid彩色多普勒超声仪（美国GE公司）分别测定，取平均值。

2.3 统计学方法 应用SPSS14.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s） 表示，采用单因素方差分析（one-way ANOVA），计数资料采用卡方检验，用Pearson相关分析确定相关性，P＜0.05认为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 两组治疗前后左室舒张末期容积（LVEDD）和左室射血分数分数（EF）比较 两组治疗前LVEDD和EF值比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗6个月后两组患者心功能较前明显改善，LVEDD较前下降，EF较前升高（P＜0.05）；与对照组比较，治疗组EF明显升高（P＜0.05），两组LVEDD比较，差异无统计学差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后LVEDD、EF比较（±s）

表2 两组治疗前后LVEDD、EF比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05；LVEDD：左室舒张末期容积；EF：左室射血分数分数

组别对照组例数24治疗组20治疗前治疗后治疗前治疗后LVEDD（mm）62.64±5.81 56.37±7.49* 61.76±4.28 54.45±4.07* EF（%）38.75±9.3 46.22±7.64* 39.28±8.64 53.72±11.41*△

3.2 两组血清学指标比较 两组治疗前血清CIRP、NT-pro-BNP、MMP-9、TNF-α和hs-CRP含量差异无统计学意义（P＞0.05），治疗6个月后均显著下降（P＜0.05）；治疗组明显优于对照组（P＜0.05）。见表3。

3.3 不良反应 两组治疗前后血常规、肝肾功能均无明显异常，未见明显不良反应。

4 讨论

DCM是最常见的原发性心肌病，慢性心力衰竭是DCM患者的首发症状和最常见死亡原因，其常见的临床表现为左心室或全心系统显著扩大、心功能进行性恶化、恶性心律失常、血栓栓塞和心源性猝死[1]。在过去的几十年里，心力衰竭的治疗模式发生了巨大的改变，已从单纯的改善血流动力学和临床症状转变为抑制神经内分泌激活、改善心肌重构和降低远期死亡率为目的；随着血管紧张素转换酶抑制剂和β-受体阻滞剂的应用，心力衰竭患者的远期预后显著改善；但由于DCM发病机制不明确，其远期预后仍不容乐观，远期死亡率远远高于缺血性心肌病、高血压性心脏病等导致的心力衰竭[1，5-6]。

近年的研究[7]显示，炎症反应是DCM患者心力衰竭和心肌重构的重要促进因素，具有促进胶原沉积、促进心肌细胞凋亡、降解细胞外基质、诱导心肌重构及心肌纤维化的进展，在众多的炎症因子中，MMP-9、TNF-α和hs-CRP可能与DCM心肌病理性重构关系更密切[1]。MMP-9是最主要的基质金属蛋白酶，广泛存在与包括心肌组织在内的多种组织中，可特异性降解Ⅳ型胶原，参与心肌重塑的过程。新近的研究[8]表明，终末期心衰患者的血清MMP-9水平显著升高，与LVEF呈显著负相关，随患者心功能不全程度改善MMP-9水平逐渐下降，提示MMP-9参与慢性心衰患者的心功能重构。而TNF-α和hs-CRP是常用的评估心脏局部和全身炎症反应状态的指标，既往研究表明慢性心功能不全患者血清TNF-α和hs-CRP水平显著升高，且与LVEF值及心衰患者远期预后呈显著负相关[9]。提示高炎症反应状态是慢性心功能不全患者重要的预后不良指标。本研究显示，DCM患者存在高MMP-9、TNF-α和hs-CRP水平，伴随患者心功能改善，血清MMP-9、TNF-α和hs-CRP水平呈现不同程度下降，提示高炎症反应状态同样参与DCM心功能不全进程，是DCM患者重要的预后判断指标。

CIRP是一种RNA结合蛋白，其在组织细胞中的作用是目前的研究热点之一，有证据[10]表明，CIRP是重要的促炎因子，应用CIRP抗体可使炎症诱导的动脉粥样斑块面积缩小40%，进一步的研究证实，CIRP主要通过调控TNF-α表达发挥其调控炎症反应的作用，导入CIRP可改变TNF-α或低温诱导的成纤维细胞凋亡和炎症因子分泌。本研究结果表明，在扩张型心肌病中存在CIRP和TNF-α高表达，伴随心功能改善，CIRP和TNF-α均明显下降，且CIRP与血清炎症因子下降水平一致，表明CIRP在扩张型心肌病时同样发挥关键的促炎效应，促进扩张型心肌病病理进程。

芪苈强心胶囊是根据络病理论研制而成的治疗心力衰竭的中成药，主要由黄芪、人参、丹参、附子、泽泻、葶苈子、桂枝、玉竹、香加皮、红花、陈皮等组方而成。前期多中心临床试验[3]证实，对慢性缺血性心肌病患者，芪苈强心胶囊可以显著提升患者EF值，降低NT-pro-BNP水平，在纠正慢性心功能不全方面取得令人鼓舞的结果。但芪苈强心胶囊在DCM中的应用目前尚缺乏相应的证据。本研究发现，6个月的芪苈强心胶囊治疗可以显著提升患者EF值，降低NT-pro-BNP水平，证实芪苈强心胶囊同样可以显著改善DCM患者的心力衰竭，但芪苈强心胶囊并不能进一步降低LVEDD水平，可能与LVEDD为病理形态学改变，其恢复需要更长的治疗时间有关。而且我们的研究同样证实，6个月的芪苈强心胶囊治疗可以显著降低促心肌重塑的炎症因子水平，包括血清CIRP、MMP-9、TNF-α和hs-CRP，提示芪苈强心胶囊可延缓DCM患者的心肌重构，芪苈强心胶囊对DCM患者心功能改善可能与其抑制高炎症反应状态相关，这与刘新灿[11]等先前的研究相一致。

表3 两组血清学指标比较（±s）

表3 两组血清学指标比较（±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05；NT-pro-BNP：脑钠肽；CIRP：冷诱导RNA结合蛋白；MMP-9：基质金属蛋白酶9；TNF-a：肿瘤坏死因子a；hs-CRP：高敏C反应蛋白

组别对照组例数24治疗组20治疗前治疗后治疗前治疗后NT-pro-BNP（×103ng/L）4.52±1.23 2.77±1.08* 4.91±0.95 1.9±1.06*△MMP-9（mg/L）362.77±58.93 245.76±42.99* 358.3±47.62 199.57±17.78*△TNF-α（ng/L）35.2±8.21 24.63±7.58* 37.87±6.34 18.8±3.39*△hs-CRP（ng/L）12.55±3.47 8.5±2.73* 11.86±2.97 6.21±1.03*△CIRP（μg/L）252.46±98.73 145.68±68.74* 263.51±79.44 65.41±32.98*△

本研究中，在常规治疗的基础上加用芪苈强心胶囊纠正心力衰竭，能进一步降低DCM患者血清NT-pro-BNP、CIRP、MMP-9、TNF-α和hs-CRP水平，提高LVEF值。表明应用芪苈强心胶囊治疗DCM，可通过抑制炎症反应而延缓心肌重构，进而改善心功能和远期预后。

［1］中华医学会-心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，中国心肌病诊断与治疗建议工作组.心肌病诊断与治疗建议［J］.中华心血管杂志，2007，35（1）：1-16.

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（收稿：2015-02-20 修回：2015-04-20）

1杭州市江干区凯旋街道社区卫生服务中心中医科（杭州310020）；2浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科（杭州310016）

周丽平，Tel：13616533406；E-mail：zlp073@163.com