苄基芳基醚重排催化反应的研究进展

王重庆，马宁宁，杨 超，刘世豪，朱 驹，郑灿辉（.第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 00433；.总后直属供应保障局门诊部，北京 0007）

·综述·

苄基芳基醚重排催化反应的研究进展

王重庆1，马宁宁2，杨 超1，刘世豪1，朱 驹1，郑灿辉1（1.第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433；2.总后直属供应保障局门诊部，北京 100071）

苄基芳基醚（B PE）的重排反应在有机化学和药物合成中具有重要作用。综述BPE在三氟乙酸、磷钨酸、环糊精、熔融锡和三溴化铝等不同催化体系中的重排反应，并探讨其可能的反应机制。

苄基芳基醚；重排；磷钨酸；环糊精；熔融锡；苄基碳正离子

苄基芳基醚（benzyl phenyl ethers，BPE）的重排反应在有机化学和药物合成中具有重要作用。但该类重排反应普遍存在反应产率低、副产物多、反应对无水无氧的要求高、反应时间过长等缺点［1］。为了解决上述问题，近些年国内外学者对BPE重排催化反应做了一系列研究。笔者针对该反应类型的不同催化体系及其可能的反应机制做了综述分析。

1 三氟乙酸催化下的重排

Sagrera等［2］研究了在三氟乙酸的作用下BPE类化合物的重排反应（图1）。苄氧基苯（1-1）在三氟乙酸和氯仿条件下回流，三氟乙酸与氯仿的比例为1∶4，得到了2-苄基苯酚（1-2）、苯酚（1-3）和4-苄基苯酚（1-4）。每24h对样品进行一次核磁氢谱检测，发现开始时主要产物是脱苄基化合物1-3（24h时占70%），但随着时间的延长，重排产物1-2和1-4所占比例不断增加，96h后产物1-2和1-4分别占90%和10%。类似条件下，产物1-5也发生了相似的反应过程。

图1 BPE化合物1-1和1-5在三氟乙酸催化下的重排反应［2］

研究者推测该重排反应机制可能如下：苄氧基苯首先在三氟乙酸条件下质子化，形成自由的苯酚和苄基正离子。接着苄基正离子与三氟乙酸盐反应成酯，也可与苯酚反应形成2-和4-苄基苯酚。而三氟乙酸起到了溶解和稳定苄基正离子的作用［3］（图2）。

图2 BPE在三氟乙酸催化下的重排反应机制［2］

2 磷钨酸催化下的重排

磷钨酸（PTA）是一种非常有前景的固体酸催化剂，可以作为传统催化剂的替代物。磷钨酸催化BPE的重排得到主产物2-苄基苯酚，4-苄基苯酚和双取代苯酚是其副产物（图3）［4］。催化剂可以从反应产物中还原得到并重新利用。

图3 BPE化合物在磷钨酸水合物（a）催化下的重排反应［4］

根据反应得到的各种不同的重排产物，Bhure等［5］提出了一个可能的催化反应机制（图4）。磷钨酸的钨中心具有高氧化态和强亲电子性，该路易斯酸会激发BPE的催化重排。醚氧原子上的孤对电子亲核进攻钨原子，所以苄基基团会选择性地迁移到更加易于结合的2位的亲电中心，得到2-苄基苯酚（2-BP）。另外，反应会经历一个过渡态，过渡态的分裂会得到苯酚和苄基正离子，它们与2-BP、苯酚和溶剂，在原来的位置发生傅-克反应，生成一些副产物（4-BP、2，6-DBP和2，4-DBP）。早期的机制研究表明，在三溴化铝（A lBr3）条件下，起始构型2-BP是BPE分子内重排的结果，然后转化成苯酚［6］，由于苄基基团向溶剂的扩散，导致2-BP向苯酚的转化变慢。对这个反应的溶剂进行研究，结果同样表明，非极性溶剂具有较高的介电常数，使得2-BP向苯酚的转化速率相对较快，极性溶剂则不能促进2-BP的转化和苯酚的生成，而是促进反应通过分子内重排进行，从而生成双苄基化或多苄基化产物［6］。

3 环糊精作为载体的光催化重排

Pitchumani等［7］将BPE 的光重排反应分别在甲醇和环糊精复合物中进行了研究。对环糊精载体进行光照射，重排产物具有很明显的邻位选择性，而甲醇作为溶剂时该重排反应是没有选择性的。间位取代醚在2个邻位重排的同分异构体中均具有非常明显的立体选择性，这种效应会随着间位取代基链长度的增加而显著增强。

图4 BPE化合物在磷钨酸催化下的重排反应机制［4］

BPE经过光重排［8］得到邻位和对位的苄基苯酚和苯酚（图5）。反应属于自由基机制，类似于Fries或者Claisen重排，由苄基和苯氧基自由基组成自由基对，苄基自由基对苯氧基邻位和对位进攻，产生了邻位和对位苄基苯酚。通过类似的重排，可以得到邻位和对位邻羟基苯乙酸和苯酚［9］。

图5 BPE以环糊精作为载体的光催化重排反应［8］

通过上述过程，环糊精-BPE复合物的结合可以看作是从芳香仲醇的羟基侧面插入空腔中（6-1，图6）。另外一种定向的模式是苄基基团插入空腔中（6-2，图6）。如果存在一个更长的间位烷氧基链，由于其较大的疏水特性，会倾向于留在空腔里，苄氧基部分定向于靠近仲醇的羟基的末端。增加的链的长度可起到类似于垫片的作用，使得载体与分子之间更加紧密结合。对于长链的化合物，主要的复合体是6-3。

图6 BPE以环糊精作为载体的光催化重排反应机制［8］

4 熔融锡条件下的重排

Ozawa等［10］的研究表明，熔融状态的锡在430～500℃条件下可以选择性地增加BPE异构化到邻位苄基苯酚的程度。这表明催化剂的表面提供了双重自由基的结合位点，从而促进两者之间的反应（图7）。

图7 BPE在熔融锡条件下的重排反应［10］

BPE转化成邻位苄基苯酚是重排反应，在轻微的光照条件下，与烯丙基芳基醚的克莱森重排非常类似［11］。邻位的苄基苯酚是通过路径3和4形成的，化合物7-4（2-苄基-3，5-环己二烯-1-酮）是个过渡态。通过考察BPE总体转化率和邻位苄基苯酚的产率在有无熔融锡条件下随温度升高的变化，发现熔融锡对于反应通路1的催化效应表现得并不明显，但对于提高异构化产物邻位苄基苯酚的产率催化效果明显，温度高于450℃时更加明显。重排过程中，溶剂参与了初级离子对（由苯氧基自由基和苄基自由基组成）的形成，并提供了一个有利于重排的笼［12］。与之前的结果比较表明，熔融锡的表面起到了类似于上文提到的溶剂笼的作用。锡的表面为苯氧基自由基和苄基自由基提供了一个双重的结合位点，使得这2个自由基都能够定位，使初级离子对稳定，同时也使得化学反应顺利发生。

5 三溴化铝催化下的重排

Tarbell和Petropoulos［13］报道了一个由无水三溴化铝催化、氯苯作为溶剂的BPE的重排反应。该重排反应的主产物是2-苄基苯酚，也有苯酚生成，2-苄基苯酚也会降解成苯酚［14］。

Hart等［15］将Ph13CH2OPh和PhCH182OPh的混合物在催化剂三溴化铝作用下，在均一溶剂1，2，4-三氯苯和硝基苯溶液中进行重排反应。经检测，该反应非常迅速，邻位迁移的苄基基团占主导优势，重排产物的邻对位的比例在1，2，4-三氯苯中为11，在硝基苯中为4.7。且在三氯苯中，反应基本上在分子内完成，包括邻位和对位重排。在硝基苯中，邻位重排和25%的对位重排也在分子内完成。

重排的可能机制见图8。首先，形成催化剂——醚的混合物，得到离子对（8-1）。在三氯苯溶剂中，8-1通过分子内反应生成了2位和4位的苯甲基苯酚。在更为游离的硝基苯溶剂中，可以形成被溶剂隔离的离子对（8-2），促使一个醚分子的分子片段与另外一个分子结合，使分子间的重排比例升高。但是从产物的总体收率来看，即使在硝基苯中，也主要是分子内重排反应产生的产物。因为溶剂化的苄基碳正离子更倾向于进攻苯酚环的对位，所以，三氯苯中的邻对位的比例高于硝基苯的［（O∶P）1＞（O∶P）2］。随着溶剂介电常数的升高，邻对位比例开始降低，这也支持了Hart和Kosak［16］对该反应机制的看法。Dewar［17］认为该反应机制可以解释为较之对位取代，邻位取代需要更少的离子对重新组合。

图8 BPE在三溴化铝催化下的重排反应机制［15］

6 结语

BPE重排反应在有机化学和药物合成中出现频率较高，并且具有重要作用。催化剂的选择对于提高重排反应的转化率和目标产物的收率具有显著意义。了解可以催化BPE重排反应的催化剂及其机制，对今后工作中选择合适的载体和催化剂体系具有指导意义。

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Research progress in the catalytic rearrangement reaction of benzyl phenyl ethers

WANG Chongqing1，MA Ningning2，YANG Chao1，LIU Shihao1，ZHU Ju1，ZHENG Canhui1（1.Department of Medicinal Chemistry，Schoolof Pharmacy，Second M ilitary Medical University，Shanghai200433，China；2.Outpatient Department，Supply and Support Division of General Logistics Department of PLA，Beijing 100071，China）

The rearrangement reaction of benzyl phenyl ethers（BPE）plays an important role in the organic chem istry and drug synthesis.This paper briefly reviewed the rearrangement reaction and its possiblemechanism in various catalytic systems，such as trifluoroacetic acid，phosphotungstic acid，cyclodextrin，molten tin and alum inium brom ide.

benzylphenylethers；rearrangement；phosphotungsticacid；cyclodextrin；mol tentin；benzyliccation

O621.3

A

1006-0111（2015）06-0486-03

10.3969／j.issn.1006-0111.2015.06.002

2014-05-15

2014-11-12［本文编辑］李睿旻

王重庆，硕士研究生.Tel：（021）81871232；E-mail：chongqing_w ang＠hotmail.com

郑灿辉，副教授.研究方向：Bcl-2小分子抑制剂的研究.Tel：（021）81871240；E-mail：canhuizheng＠smmu.edu.cn