孕中期血清学、超声检查在胎儿染色体异常筛查中的应用

甘莉娟，张元珍，林莉，宋婕萍

(1荆门市第一人民医院，湖北荆门448000;2武汉大学中南医院;3湖北省妇幼保健院)

产前血清学检查可发现21-三体、18-三体及神经管畸形(NTDs)，常采用的是产前二联［甲胎蛋白(AFP)+游离人绒毛膜促性腺激素(fHCG)］或三联［AFP+fHCG+游离雌三醇(uE3)］血清学检查［1］。产前系统的超声检查除可评价胎儿宫内生长发育状况、检查胎儿有无先天性异常，还可作为筛查胎儿染色体异常高危人群的重要手段。我们采用血清学及超声检查对胎儿进行产前筛查，观察孕中期血清学、超声检查在胎儿染色体异常筛查中的应用效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2008年11月～2012年6月在武汉大学中南医院及湖北省妇幼保健院进行产前血清学检查的单胎孕妇38 165例，年龄(31.7±5.1)岁，孕15～20周。

1.2 检查方法 血清学检查:抽取孕妇空腹静脉血2 mL，经UniCelTMDxI 800全自动免疫分析仪(美国Beckman Coulter)采用化学发光法测定血清中的AFP、fHCG和(或)uE3浓度，3项指标的测定结果均以中位数倍数(MOM)表示，根据随机配载的筛查软件计算出孕妇育21三体综合征、NTDs和18-三体综合征胎儿的风险值(21-三体高风险切割值为1∶380;18-三体为 1∶334;NTDs为≥1∶1 000)。系统超声检查:孕15～28周时对胎儿多个系统逐个扫查(VolusonR 730 PRO，德国Medical Systems Kretztechnik GmbH﹠Co OHG制造)，结构异常者(主要包括脉络丛囊肿、先天性心脏结构异常、手足畸形、脐膨出、颈部透明层NT增厚、下颌短小、十二指肠闭锁、先心、小指畸形等)为高危儿。21-三体及18-三体筛查高风险者在知情同意情况下，于16～24周在B超引导下行羊膜腔穿刺，羊水细胞培养核型分析;NTDs高风险者于18～24周行脊柱扫查或三维彩超重建和出生后体检得以最终诊断。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计数资料比较用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

采用三联血清学检查检测2 888例孕妇，筛查出高风险胎儿155例(5.4%)，其中仅50例21-三体或18-三体筛查高风险者愿意接受羊膜腔穿刺羊水细胞培养核型分析，确诊染色体核型异常2例，2例均为标准型21-三体患儿，阳性率为4.0%。采用二联血清学检查检测35 277例孕妇，筛查出高风险胎儿2 081例(5.9%)，呈三体高风险并接受羊膜腔穿刺者1 658例，染色体核型异常者67例，阳性率为4.0%。染色核型异常者中非整倍体36例(21-三体23例、18-三体8例)，染色体结构畸变例如易位、倒位、缺失等共31例。二联或三联血清学检查阳性率(χ2=1.37，P ＞0.05)及异常核型检出率(χ2=0.000 20，P＞0.05)比较无统计学差异。血清学检查异常核型检出率为4.0%(69/1 708)。

超声检查对各种先天结构异常胎儿检出率为2.2%(236/10 727)。超声异常并接受羊膜腔穿刺羊水细胞培养核型分析者共170例，异常核型检出率为28.8%(49/170)。异常核型中以三体型为主，共26例(21-三体10例、18-三体14例、性染色体三体1例、13-三体1例)，占异常核型的53.1%。14例18-三体综合征胎儿中，12例表现为至少两个部位结构异常，最常见的结构异常为脉络丛囊肿(共7例)，其次为先天性心脏结构异常(共6例)，手足畸形5例，脐膨出3例。21-三体超声表现为颈部透明层NT增厚、下颌短小、十二指肠闭锁、先心、小指畸形等。170例超声异常中，多发结构异常99例，确诊胎儿染色体异常38例;单发微小结构异常71例，确诊核型异常11例，其结构异常为以下类型之一:脉络丛囊肿、NT增厚、单脐动脉、肾脏集合系统分离、腹裂、先天性心脏病、脑积水、无脑儿、脑膨出、膈疝。大的结构畸形如腹裂、先天性心脏病、脑积水、无脑儿、脑膨出、膈疝等均于孕中期引产，余单发微小结构异常核型分析及临床妊娠结局见表1。超声检查发现单脐动脉中，1例孕妇38岁，孕22周，核型46，XY/47，XY，+18;1例孕妇24岁，孕20周，超声检查还发现胎儿全前脑、鹰爪手、下颌短小、眼距宽，核型47，XY，+18;1例孕妇30岁，孕23周，超声检查还发现胎儿唇腭裂、心脏畸形、胎儿宫内生长受限，核型69，XXX;1例孕妇28岁，孕22周，超声检查还发现胎儿脐膨出，核型 46，XX［13］/47，XXY，+mar［2］。

表1 超声检查常见单发结构异常胎儿核型及临床妊娠结局

超声检查胎儿异常核型检出率高于血清学检查提示高风险者(P＜0.01)，多发畸形胎儿中异常核型检出率高于单发畸形(χ2=10.6，P＜0.01)。将血清学与超声检查相结合，两者之一异常接受羊水细胞培养核型分析者共1 819例，异常核型检出率为5.7%(103/1 819);较单一血清学检查的检出率有所提高，但比较无统计学差异。两者均异常者59例，确诊胎儿核型异常15例，异常核型检出率为25.4%，高于单一血清学检查(P＜0.01)，但与单一超声检查比较无统计学差异。

3 讨论

血清学检查为无创性产前筛查方法，较有创性产前诊断容易被孕妇及家属接受。国内大多数医院采用的是产前二联或三联血清筛查［1］。本研究结果显示二联与三联血清学筛查的效能比较并无差异，与Extermann等［2］报道相一致。本研究中高风险孕妇行产前诊断阴性者共1 639例，假阳性率达96.0%。多种因素会导致血清学检查的假阳性率高，包括标本采集及风险率评估两个方面。标本采集每个环节都应严格遵守操作规范，将人为因素导致的假阳性率降至最低。风险率评估时，孕妇的年龄、体质量、孕周、种族、糖尿病史和是否吸烟等均为被评估的因素，其中孕周是最重要的因素，血清标志物水平随孕周的变化很大［3］，故应仔细核对孕周。制定合适的人群MOM对唐氏综合征风险评估也起着很大的作用［4，5］。目前国内采用的人群中位数值来自国外人群数值，中位数值范围不同可能也是导致假阳性率高的原因。因此，需要更大规模、多中心、区域性的研究，建立国人自己的数据资料。

产前超声检查以其无创、可重复、结果直观等优势已成为胎儿产前筛查最常用的手段。孕18～24周是行胎儿畸形筛查的最佳时期，绝大部分畸形胎儿可以在此期被检出［6］。本研究检出的胎儿畸形有无脑儿、脑膨出、前脑无裂畸形、先天性心脏病、脊柱裂、脊柱侧弯、腹裂等。经系统超声检查提示胎儿结构异常后，进一步确诊，胎儿异常核型的阳性率达到28.8%(49/170)，经核型分析确诊的异常核型中三体型占异常核型的53.1%，说明三体型是胎儿最常见的异常核型。本研究发现超声提示多发畸形胎儿中异常核型检出率高于单发畸形，当超声提示胎儿结构异常时，胎儿染色体异常检出率明显增高，提示我们对于多发的胎儿结构畸形，应当警惕染色体异常可能，多发胎儿畸形是进行核型分析的一个重要诊断指征。研究还发现，超声检查发现的一些结构异常可以提示胎儿染色体异常，中孕期超声检查对于18-三体有较高的提示作用。18-三体主要临床表现为多发畸形，超过90%的18三体胎儿有影像学改变［7］。本研究中经核型分析确诊的14例(包括1例嵌合型)18-三体胎儿均存在至少1种畸形，12例表现为至少两个部位结构异常。结构异常最多见的是脉络丛囊肿，其次分别为心脏结构畸形、手足姿势异常、脐膨出、胎儿宫内生长受限等，与许争峰等［7］的研究略有差别。而21-三体胎儿出现明显畸形较18-三体少，应将21-三体的各种超声异常标记联合考虑。本研究中32例单纯脉络丛囊肿胎儿29例在孕晚期囊肿自行消失，生产正常胎儿。2例9号染色体倒置和1例大Y染色体经随访正常生产，余均生产正常胎儿。目前临床上关于脉络丛囊肿的诊断标准不统一，一方面是各位学者主张不同［8］，另一方面则是由于该项指标的检查受超声检查者技术水平及经验影响较大。胎儿脉络丛囊肿报道的发生率为1% ～3%［9］，可为单侧或双侧，多数为良性囊肿，约有5%的脉络丛囊肿胎儿合并18-三体综合征，1%合并其他染色体异常，还有1% ～2%的脉络丛囊肿于孕24～28周之前消失。另有学者报道［10］，胎儿脉络丛囊肿伴发染色体异常主要与高危和低危因素有关，高危因素包括孕妇高龄、合并超声结构异常(特别是胎儿心脏畸形)、双侧或单侧脉络丛囊肿直径＞1.0 cm等。我们建议对产前筛查存在脉络丛囊肿伴发高危因素者应行侵入性产前诊断。单脐动脉的发生与细胞生成异常有关，本研究检出的7例单纯单脐动脉，1例核型为46，XX，del(1p)，1例孕晚期死胎，余正常生产。有文献［11］报道，在孕中晚期单脐动脉胎儿合并染色体异常发生率高达10.0%，最常见为18-三体。有研究［12］报道单脐动脉与18-三体有关，尤其合并其他部位畸形的单脐动脉胎儿，染色体异常发生率高。本研究发现当单脐动脉合并其他畸形如双侧脉络丛囊肿、心脏畸形、脐膨出等时，异常核型检出率明显增高。总之，对于单发的胎儿小畸形，应仔细行超声检查，如伴发其他部位畸形，则建议行侵入性产前诊断。超声检查胎儿异常部位越多，胎儿染色体异常检出率越高。

综上可见，超声检查胎儿染色体异常检出率高于单一血清学检查，联合检查效能高于单一血清学检查，以血清学检查为基础，联合超声检查，可以提高产前胎儿染色体异常筛查准确率。

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