我院PPI注射剂合理使用情况分析

张瀚芬，胡正波，韩玉霞，朱龙社

质子泵抑制剂 （proton pump inhibitors，PPI）是目前临床上常用的抑酸剂，它可以通过抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶，阻断胃酸分泌，从而产生强大而持久的抑酸作用。PPI的临床应用，大大提高了消化道溃疡病的治愈率，降低了疾病的相关并发症、死亡率和转手术率，使得患者的生活质量得到了很大程度的提高[1]。然而，随着PPI的广泛应用，不合理使用越来越多，有甚者出现了滥用，尤其PPI注射剂型。为考察我院PPI注射剂型合理使用情况，笔者选择了2015年4～6月的住院处方进行调查分析，为临床合理用药及制订监管措施提供参考。

1 资料与方法

通过我院药品使用强度统计系统，抽出2015年4～6月所有使用PPI注射剂型的电子处方，综合使用例数及使用金额排序情况，抽取代表性药品，利用Excel表格，对处方逐一调查分析并做好记录。评价标准参照药品说明书、《预防应激性溃疡治疗指南（SUP）》[2]、《应激性溃疡防治建议》[3]及相关文献等资料。

2 结果

2.1 PPI注射剂型使用情况 目前我院共有4种注射剂型的PPI，其使用量、金额排序见表1。其中主要使用科室分布于外科系统，普通外科（28.23%）和骨科（12.23%）排名前2位。

2.2 注射用兰索拉唑科室分布情况 以使用例数及总金额最大的兰索拉唑为例进行合理用药分析，各科室的不合理使用率均比较高，半数以上科室超过了50%，最高达到了75.44%。见表2。

表1 2015年4～6月我院PPI注射剂型使用情况

表2 2015年4～6月我院注射用兰索拉唑使用科室分布

2.3 注射用兰索拉唑不合理使用情况分析 归纳注射用兰索拉唑不合理使用情况主要体现在以下几方面：无适应证用药、用法用量不适宜和疗程不适宜。见表3。

表3 注射用兰索拉唑不合理使用情况

2.3.1 无适应证用药 354例无适应证用药全部分布于外科系统，其中255例分布于普通外科，90例分布于骨科，9例分布于神经外科，主要涉及在手术前/后用于预防应激性溃疡的发生，包括非高龄、无出血史的患者在进行较小手术时的预防用药，如经腹腔镜胆囊切除术、阑尾切除术、骨折内固定物取出术等，354例病例均无明确预防应用指征[4]。

2.3.2 用法用量不适宜 48例用量不适宜主要体现在每日超剂量给药，最高达120 mg/d。由于兰索拉唑辅料中使用亚硫酸氢钠及依地酸调节pH，故应该避免用0.9%生理盐水以外的液体配制。共计90例用法不适宜，主要体现在给药途径不适宜及溶媒的选择上，其中36例采用静脉推注给药（呼吸科24例、消化科6例、肾内科6例），12例使用5%葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液作溶媒，以上用法均不合理。

2.3.3 疗程不适宜 共计336例连续使用疗程超过7 d，最长达24 d。注射用兰索拉唑说明书中指出，尚无超过7 d的用药经验，并且推荐治疗的前3 d达到治疗或预防效果后，应改用口服给药，不推荐无限制静脉给药。

3 讨论

3.1 关注PPI注射剂型在预防应激性溃疡中的应用 我院PPI注射剂型使用主要分布于外科系统，仅普通外科和骨科就占40.46%。注射用兰索拉唑同样体现这种趋势，所有1539例使用注射用兰索拉唑的病例中，60.23%的病例分布在外科系统。

在《中国药典》中，推荐PPI主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、胃泌素瘤。而此次合理性评价中，重点突出了PPI另外一大作用：预防应激性溃疡。静脉抑酸药在预防性用药领域里的广泛使用，有文献报道对美国420万住院患者静脉抑酸药调查显示，预防性应激性溃疡在所有病因中占44%[5]。与此同时，PPI作为预防用药，也面临了同“抗生素预防手术部位感染（surgical site infection，SSI）”同样的问题，许多外科医生在把握PPI预防用药指征、时间及疗程上均存在困惑，从而导致了无适应证用药的情况泛滥。在此次合理用药评价中，主要依据国内外目前拥有的证据进行综合性评价，将不符合预防用药指征的病例归为无适应证用药。

PPI用于预防应激性溃疡，目前高级别证据相对较少。美国卫生系统药师协会（ASHP）在1999年发布了针对 患者的《 其中指出，预防应激性溃疡主要适用对象是ICU患者，对于非ICU病区的患者不作推荐 （对于有＜2个危险因素的患者，证据级别为B级；对于≥2个危险因素的患者，证据级别为D）。2004年，ASHP对《SUP》进行了更新，其中指出，围手术后高危患者发生应激性溃疡的几率仅为0～2.8%，强调了抑酸药预防出血的作用并不明显[5]。随着PPI的应用逐渐广泛，ASHP又针对非ICU患者更新了指南，指出抑酸药在内科预防应激性溃疡尚缺乏证据[6]。

中华医学杂志编辑委员会于2002年发布的《应激性溃疡防治建议》[3]，该建议在《SUP》基础上，新增加了危险因素，将下列人群定义为应激性溃疡高危人群：（1）年龄≥65 岁的患者；（2）严重创伤，包括颅脑外伤，烧伤，进行胸、腹部复杂困难大手术的患者；（3）合并休克或持续低血压的患者；（4）严重全身感染的患者；（5）发生多器官功能障碍综合征且机械通气＞3 d的患者；（6）重度黄疸的患者；（7）合并凝血机制障碍的患者；（8）器官移植患者；（9）长期应用免疫抑制剂以及胃肠道外营养的患者；（10）1年内有溃疡病史的患者。其推荐的预防方案有：（1）抑酸剂：对拟作重大手术及估计术后有并发应激性溃疡可能者，可在围手术期前1 w内应用口服抑酸剂，以提高胃内pH值。常用的药物有：质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂。对严重创伤及高危人群应在疾病发生后静脉滴注质子泵抑制剂，使胃内pH迅速上升至4以上。（2）抗酸剂：氢氧化铝、铝碳酸镁、5%碳酸氢钠溶液等，可从胃管内注入，使胃内pH≥4。（3）黏膜保护剂：硫糖铝、前列腺素E等，用药时间≥2 w。基于以上证据，笔者对我院围手术期预防使用PPI提出以下建议：（1）不推荐常规PPI（注射剂型）用于围手术期预防应激性溃疡。（2）如必须使用，需要掌握使用指征，主要参考以上证据。（3）应在围手术期前使用PPI，使胃内pH迅速上升至4以上，以达到预防效果。（4）由于术后发生应激性溃疡几率低，故术后一般不建议静脉使用PPI。

3.2 关于PPI注射剂型合理用法及疗程 不同PPI注射剂型对用法用量的要求不一致，根据说明书，要求注射用兰索拉唑仅通过静脉滴注方式给药，并且由于其在输液过程中可能产生引起小血管栓塞的沉淀物，故要求其在静滴使用时应配有孔径为1.2 μm的过滤器。因此，兰索拉唑通过注射器直接静推的给药方式风险较大，应尽量避免。另外，注射用兰索拉唑应避免与0.9%氯化钠注射液以外的液体和其他药物混合静滴，主要原因是：注射用兰索拉唑辅料中使用亚硫酸氢钠及依地酸调节pH，而葡萄糖注射液在配制过程中会加入盐酸来提高稳定性，两者在混合时会因为pH的变化而影响到药物的稳定性。在我院的PPI注射剂型中，除奥美拉唑（洛赛克）可使用5%葡萄糖注射液配制外，其余制剂均强调了指定的溶媒为0.9%氯化钠注射液。另外，注射用兰索拉唑目前尚无超过7 d的用药经验经，推荐在治疗的前3 d内达到止血效果的，应改用口服用药，不可无限制静脉给药。而在此次调查中，仍有23.39%的病例无明显指征延长给药疗程，有甚者连续静滴24 d。关于PPI的长期应用安全问题，美国FDA通报中指出，PPI长期应用，可能导致钾、镁离子的紊乱[8]，从而增加痉挛、心律不齐和肌痉挛的风险。长期应用PPI强效抑酸还可以引发肠道感染和细菌过度繁殖[9]，从而增加艰难梭菌相关性腹泻的发生。在我院PPI注射剂型中，一般PPI注射剂型推荐不超过10 d的使用时间，建议临床在使用过程中应加以把握。

3.3 关于PPI的相互作用 在临床中，联合用药常常不可避免，兰索拉唑通过肝脏细胞色素P450酶系统代谢，特别是CYP3A4和CYP2C19酶代谢，故与很多药物联合应用时均存在相互作用。此次调查发现，共21例联用地西泮，3例联用克拉霉素片，3例联用西咪替丁。一般而言，推荐尽量避免与这些药物联用；如必须联用时，应仔细观察临床反应，或调整给药剂量。兰索拉唑与地西泮合用时，因其可延迟地西泮的代谢与排泄，故应该调整地西泮剂量；与克拉霉素合用时，有发生舌炎、口腔炎或舌头变黑的报道，两者合用时，应监测口腔黏膜的变化，必要时停用克拉霉素，同时需减少兰索拉唑剂量；与抗酸药合用时，胃内pH的增加可能导致兰索拉唑的生物利用度降低，故两者在合用时，应把握作用时间，推荐先后间隔服用。以上相互作用均未做不合理判断，仅作提醒。由于PPI在药动学和药效学等方面高度依赖肝脏细胞色素P450（CYP450）同工酶系统进行代谢，因此相互作用较为复杂，建议本院临床医师在合用时，多加注意。

通过对我院住院患者PPI使用情况的调查，发现了PPI在使用过程中存在的问题较多，建议临床医师应严格把握PPI注射剂在临床的使用指征，在应用过程中应遵循药品说明书中推荐的用法、用量，做到不滥用，不盲目使用。另外，药师也应对临床用药的合理性给予更多的关注，通过用药干预，改变临床医师的用药态度和处方行为，以改变PPI不合理使用的现象，做到合理用药。

[1]杨雪松.质子泵抑制剂研究进展及临床应用评价[J].中国医院用药评价与分析,2011,11（5）：396.

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[4]邓楠.抑酸剂的安全性及合理应用[M].长沙:湖南省执业药师继续教育培训教材——湖南省执业药师继续教育培训中心论文集，2012:22-24.

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[7]Grube RR,May DB.Stress ulcer prophylaxis in hospitalized patients not in intensive care units[J].Am J Health Syst Pharm,2007,64（13）:1396-1400.

[8]FDA. Proton pump inhibitor drugs （PPIs）:drug safety communication-low magnesium levels can be associated with long-term use[EB/OL].2011-03-02.

[9]周勇,谢彦军,田月洁,等.质子泵抑制剂及其不良反应[J].药物警戒,2007,4（5）:303-306.