肾病综合征患者利尿剂的应用

尹爱平

利尿剂指能够通过抑制肾脏对水、钠的重吸收，增加尿量的一类药物。肾病综合征(NS)的临床表现为水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症，需要利尿消肿，因而利尿剂的应用非常普遍，但需要综合考虑多种因素的相互影响，以避免低钾血症、加重高脂血症和低血容量。

各种利尿剂均有促进排钠利尿的作用，排钠能力与利尿效应一致，排钠能力与利尿剂在肾小管作用部位有关。按药效(即利尿能力)可把利尿剂分为高效:如速尿、布美他尼、托拉塞米;中效:以噻嗪类为主;低效利尿剂:螺内酯、氨苯蝶啶等。按利尿剂作用类型分类:碳酸酐抑制剂、袢利尿剂、噻嗪类、保钾利尿剂及渗透性利尿剂。

NS患者大多使用袢利尿剂，有研究表明，以呋塞米为代表的袢利尿剂能增加水、钠、氯、钾、钙、镁、磷等的排泄，在一定剂量范围内存在明显的量效关系。利尿的同时，尚能抑制前列腺素分解酶的活性。使前列腺素E2含量升高，通过扩张肾血管、降低肾血管阻力作用，促使肾血流量尤其是肾皮质深部血流量增加。此外，袢利尿剂还具有降低肾脏耗氧和改善肾间质水肿的作用，有助于预防肾缺血导致的肾小管损伤。

对于NS水肿较轻者，通过糖皮质激素和免疫抑制剂的应用并限制水、钠摄入多可达到利尿消肿的作用。也可给予口服噻嗪类利尿剂或袢利尿剂，如双氢克尿塞25～50 mg，2～3次/d或速尿40 mg/d，为避免低钾血症可联合服用保钾利尿剂，如安体舒通(20～120 mg/d，分2～3次)、氨氯吡咪或氨苯蝶啶。

对于NS重度水肿患者，特别是已经出现少尿的患者，无论口服速尿或托拉塞米效果都不好，在排除低钠血症及低血容量之后，可增大袢利尿剂的剂量，给予静脉注射袢利尿剂，如速尿、托拉塞米或丁尿胺。利尿效果仍不理想时，可以加大利尿剂的剂量，但应注意利尿剂的天花板效应，即最大有效剂量，所谓最大有效剂量就是当利尿剂使用达到某一剂量时，再增加剂量不但不增加利尿疗效，而且可能是有害的。一般最大有效剂量取决于利尿剂的种类和患者的疾病状态。通常在NS时袢利尿剂静脉用药的单次最大有效剂量剂量呋塞米为80～120 mg、丁尿胺为2～3 mg、托拉塞米为20～60 mg。它们的量效关系是速尿:丁尿胺:托拉塞米20～40∶1∶10～20。尽管丁尿胺的利尿效果最强，但毒副作用较大，临床较少使用。与其他多种药物的使用一样，袢利尿剂应注意剂量个体化，多从最小有效剂量开始，而后根据利尿反应调整剂量，以减少水电解质紊乱等副作用的发生。静脉注射务必缓慢，以呋塞米为例大剂量静脉注射时应＜4 mg/min。宜与偏碱性溶液合用如用氯化钠注射液稀释，而不宜用葡萄糖注射液稀释。

NS患者由于存在较为严重的低蛋白血症，使用袢利尿剂的反应可能由于进入肾小管腔的呋塞米减少、低血容量和肾小球滤过率降低，往往存在利尿剂抵抗现象(表1)。

表1 呋塞米的蛋白结合率和药代动力学

适当的使用血浆及白蛋白往往可提高血浆胶体渗透压，促进组织间隙中的水分回吸收到血管中而增加利尿效果，但静脉给予白蛋白后，只能使血浆白蛋白一过性升高，而后白蛋白迅速由尿中排出，致原尿中的白蛋白增加，肾小管重吸收蛋白负荷增加，促进炎症因子的释放，加重肾小管间质的炎症，影响糖皮质激素的疗效。不利于NS的临床缓解。故多数学者认为，非必要时一般不宜多用。提高血浆胶体渗透压利尿的药物还有渗透性利尿剂，常用的有淀粉代血浆、低分子右旋糖酐等，其作用机制为提高血浆胶体渗透压，使组织中的水分重吸收回血管，同时在肾小管腔内形成高渗状态，减少水、钠的重吸收达到利尿的目的。但在尿量≤400 ml应慎用，因此类药物易于Tamm－Horsefall糖蛋白和尿中的白蛋白结合在肾小管官腔内形成管型堵塞肾小管，特别是低分子右旋糖酐可能通过破坏肾小球滤过屏障、增加肾小球通透性，在存在血容量不足的情况下很容易诱发急性肾损伤，因此NS患者应慎用低分子右旋糖酐扩容。

有研究显示，NS患者肾功能正常时单独使用呋塞米或白蛋白尿量和尿钠排泄率不同，当呋塞米和白蛋白联用时比单用白蛋白或单用呋塞米的尿量、尿钠和尿氯的排泄都增高，同时也增加肾小球滤过率。呋塞米和白蛋白联合使用可以增加尿量和尿钠水平，而单用呋塞米只增加肾小球滤过率和利尿反应。另一项交叉试验研究在使用呋塞米前输入安慰剂或白蛋白，观察呋塞米的利尿效果。先输入安慰剂后给予160 mg呋塞米。之后输入20%的人血白蛋白100 ml后给予160 mg呋塞米。测量尿量并用高效液相色谱法测量血清呋塞米浓度。结果白蛋白组比单独应用呋塞米组尿量大幅度增加。而尿钠和尿氯排泄率两组基本一致，两组的药代动力学(包括曲线下面积、分布容积、半衰期和尿呋塞米排泄率)没有显著性差异。还有使用呋塞米治疗NS严重水肿的患儿的前瞻性研究显示，尿钠排泄率是区别容量不足和容量负荷过重的关键。对容量过重的患者单独使用利尿剂安全而有效。

一般认为利尿剂抵抗可能是NS患者对袢利尿剂的反应较低的机制之一，步可隆(5－n－丁基－1－环已基－2，4，6－三氧氢化嘧啶)，是一种有效的呋塞米与蛋白质结合抑制剂，可以改变呋塞米的药代动力学和利尿效果，使用步可隆可恢复NS患者的利尿反应。这一研究结果提示对NS患者同时使用步可隆，可通过增加尿液中游离呋塞米浓度，有效的抑制尿液中呋塞米与蛋白质结合并恢复利尿剂反应。也有研究通过12个NS患者对单纯呋塞米或磺胺异恶唑治疗后测定钠排泄率，磺胺异恶唑影响呋塞米的血清药物代谢但是不影响呋塞米作用时间和排泄量。由此表明袢利尿剂尿蛋白结合率不是影响NS利尿剂抵抗的主要机制。

对NS患者而言，使用袢利尿剂不主张一次大剂量静脉推注，可采用持续静脉输入或首次小的负荷量注射后给予小剂量持续输入。临床研究表明持续静脉输入呋塞米比呋塞米联合白蛋白静脉输入更安全有效。

小结:为消除NS患者的水肿状态，利尿剂的主要作用是纠正钠水潴留和容量负荷过重。由于NS存在低蛋白血症这一基础，使用利尿剂时应格外注意低血浆渗透压和低血容量的纠正。尽管利尿剂在NS患者应用极其广泛，但对其作用机制和特点的了解及合理应用方面还非常不足，尤其是缺少大样本、长周期的循证医学研究。