中西医结合疗法对比西医治疗女童特发性性早熟临床疗效的系统评价

欧光顺，王舒雅，陈 虹，叶新华

(1.兰州大学第一临床医学院研究生院； 2.兰州大学第一医院儿童保健科，兰州 730000)

中西医结合疗法对比西医治疗女童特发性性早熟临床疗效的系统评价

欧光顺1,2，王舒雅1,2，陈 虹1,2，叶新华2

(1.兰州大学第一临床医学院研究生院； 2.兰州大学第一医院儿童保健科，兰州 730000)

目的 评价中西医结合疗法(Chinese integrative medicine,TCM-WM)治疗女童特发性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)的临床疗效。方法 通过计算机检索Cochrane Library、PubMed、中国生物医学数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据知识服务平台，搜集国内外有关中西医结合治疗女童IPP的随机病例对照研究(randomized controlled trials,RCTs)相关文献，将JADAD评分≥3分的文章纳入本研究，并应用Revman5.2软件进行Meta分析。结果 符合纳入标准的文献共8篇，合计753例女童IPP患儿。中西药联合治疗组(联合治疗组)在骨龄差/年龄差比值(SMD=-1.43，95%CI=-2.52～-1.48，P=0.003)、卵巢发育(SMD=-0.31，95%CI=-0.56～-0.06，P=0.02)、血清黄体生成素(LH)水平(SMD=-0.42，95%CI=-0.66～-0.18，P=0.000 7)和预期身高(SMD=1.17，95%CI=0.08～2.26，P=0.03)的疗效与单一用药组对比差异有统计学意义，联合治疗组疗效优于单一用药组；2组对子宫发育的疗效合并效应量(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57)差异无统计学意义，疗效相当。联合治疗组与空白对照组比较骨龄差/年龄差比值(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002)、预期身高(SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01)合并效应量差异有统计学意义，联合治疗组疗效明显优于空白对照组。所纳研究均未出现严重的不良反应。结论 中西医结合疗法治疗女童IPP疗效确切，安全可靠。

中西医结合； 特发性性早熟； 儿童； 女童

性早熟(precocious puberty,PPB)是一种生长发育性疾病，主要表现于性发育启动年龄显著提前，一般认为女孩在8岁、男孩在9岁前出现第二性征，或女孩月经初潮发生在10岁以前的症状，临床可判断为性早熟[1]。表现为青春期特征提前出现、骨骺提前愈合、过早停止生长等，严重影响儿童的身心健康。按照不同的分类方法，性早熟可分为多种，如：中枢性性早熟、外周性性早熟等，其中以特发性中枢性性早熟(idiopathic central precocious puberty,ICPP)最为多见，约占女童性早熟的95%[2]。目前，ICPP的发病机制尚未完全明确，但随着人们物质文化生活水平的不断提高，性早熟的发病率呈现逐年增高的趋势，据有关统计表明目前我国儿童性早熟的平均发病率已达到1%，在某些经济发达地区其发病率甚至高达3%[3]。国内外公认的治疗性早熟的首选药物为促性腺激素释放激素拟似药物(gonadotropin-releasing hormone analogue,GnRH-a)，但中医治疗方案尚无确切的说法，主要以滋阴降火、疏肝泻火、化痰散结治疗原则为主[4]，临床工作者做了大量的临床研究[5-8]并取得了一定的成果。目前，探索性的使用中西药结合治疗女童特发性性早熟(idiopathic precocious puberty,IPP)的报道逐年增多，但其是否能够成为治疗女童IPP的有效治疗手段尚不清楚，为此，本研究归纳总结中西医结合治疗女童IPP的临床对照试验，并进一步给予系统评价，客观地评价中西医结合方案治疗本病的有效性及安全性，为临床治疗儿童性早熟提供一定的参考依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索

分别以“中医药”、“中西医”、“儿童”、“女童”、“性早熟”等词为主要检索词检索中国生物医学数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普数据库(VIP)和万方数据知识服务平台。以“traditional Chinese medicine”、“Chinese integrative medicine”、“child”、“female”、“precocious puberty”等词检索Cochrane Library、PubMed等外文数据库。所有文献均检索至2014年8月，无语种限制。

1.2 文献纳入标准

1)研究类型：所有随机、半随机试验且获得了文章全文的文献JADAD评分≥3分者；2)研究对象：IPP女童，诊断标准参照中枢性(真性)性早熟诊治指南[9]或《小儿内分泌学》[10]，种族不限；3)干预措施：治疗组采用中西医结合方法用药，对照组采用单一用药(西药或中药)或不使用任何药物进行治疗。

1.3 文献排除标准

1)凡是不符合上述诊断标准的性早熟患者均不予纳入；2)研究对象有严重肝肾及胃肠道疾病者；3)对药物严重过敏者；4)受试对象患有其他可能影响试验结果的性早熟患者。

1.4 文献的评价

1.4.1 文献筛选与数据提取

由2名评价员独立的完成文献的筛选和数据的提取工作，各自完成后交叉复核，对有分歧的研究文献，再通过与第三位评价员一起讨论协商并最终决定该文献是否纳入。文献质量按照JADAD评分标准[11]进行评分，纳入JADAD评分≥3分的随机病例对照研究(randomized controlled trials,RCTs)文献，评分标准见表1。自制资料数据表格提取数据，表格内容主要包括：1)纳入文献的一般情况(如作者、发表年份等)；2)试验设计、干预措施、有无失访；3)结局指标。

表1 JADAD评分标准

总分<3分者为低质量文章。

1.4.2 研究指标

主要测量指标包括：骨龄差/年龄差(△BA/△CA)、子宫和卵巢的发育水平。次要测量指标包括：血清黄体生成素(LH)含量、预期身高、总疗程以及治疗过程中出现的不良反应。

1.5 统计学方法

应用定量和定性的统计学分析方法。定量分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行Meta分析。首先，对纳入的研究进行异质性检验，若无统计学异质性就选择固定效应模型；若存在统计学异质性就选用随机效应模型或进行亚组分析或描述性分析。本研究中的分类变量均采用比值比(odds ratio,OR)而连续型变量则采用标准化均数差(standard mean difference,SMD)作为疗效效应量，二者均选择95%可信区间(95%CI)。假设检验采用χ2检验，结果用χ2值和P值表示。最后，利用漏斗图对发表性偏倚进行评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

网上电子检索共获得762篇相关文献，经查重，阅读文献题目、摘要，排除明显不符合本研究目的的文章后共筛选出11篇文章，经阅读全文删除重复发表的文章1篇(内容完全相同，仅发表语言不同)，不符合研究纳入标准的文献2篇，最后纳入本研究的文献共8篇(中文7篇，英文1篇)。

2.2 纳入文献的一般情况

8个RCTS共纳入753名IPP患儿。干预措施：试验组均采用中西药联合用药(联合用药组)，对照组采用单一用药(单一用药组)或是空白对照(空白对照组，不使用任何药物)。均为小样本对照试验，随访过程中无中途退出者。详见表2。

表2 纳入研究的一般情况

空白对照为不使用任何药物。

2.3 相关指标分析

2.3.1 骨龄差/年龄差

有7篇文献报道了干预方案对骨龄发育的影响，其中有2篇设定了空白对照，分别对联合用药与单一用药以及联合用药与空白对照进行Meta分析(图1)，异质性分析结果显示χ2=125.62、P<0.000 01，χ2=16.66、P<0.000 1，故采用随机效应模型。从图1的结果显示二者均有统计学意义(SMD=-1.43，95%CI=-2.39～-0.48，P=0.003)和(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002)，说明联合用药对骨的生长具有更好的抑制作用，能够延缓骨的成熟，有利于改善预测成年终身高，故中西医结合治疗方案在预防骨的提前成熟作用方面优于单用西药。

2.3.2 子宫发育

有5篇研究报道了用药对子宫发育的影响，全部记录并分析了联合用药治疗前后的子宫发育水平；有4篇文献做了联合用药与单一用药的对比，其中Cai等[13]还按照患者病情进行了细分，结果提示治疗前后疗效比较差异有统计学意义(P<0.05)，仅陈小平等[19]的研究结果显示治疗前后疗效差异无统计学意义(P>0.05)，但子宫仍有缩小的趋势，具体见表3。组间比较异质性分析结果χ2=10.16、P=0.006，采用随机效应模型进行分析(图2)。图2显示联合用药组与单一用药组合并效应量差异无统计学意义(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57)，故联合用药对子宫发育的抑制作用与单用西药治疗效果相当，并无明显的协同加强作用。

图1 骨龄差/年龄差比值的Meta分析

作者n疗程联合用药组单一用药组空白对照组治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后CaiDepei1998[13]10632个月 (Ⅲ)4．2±2．12．6±1．7①4．0±1．72．8±1．4①3．8±0．85．3±1．2① (Ⅳ)15．1±6．59．5±3．2①14．9±5．59．3±2．7①14．8±4．518．4±5．7① (Ⅴ)27．6±9．015．0±6．2②27．8±7．315．2±5．1②25．9±7．131．2±5．4①顾淑萍2013[14]566个月4．3±1．84．2±2．04．2±1．94．2±1．8无 无12个月3．6±1．7①4．0±1．6无 无24个月3．2±1．6②3．6±1．4①无 无36个月3．2±1．3②3．6±1．5①无 无傅宏2013[15]1026个月4．30±0．863．80±0．74①4．23±0．953．85±0．96②无 无12个月3．21±0．61②3．61±0．75②无 无马小旭2011[17]8824个月10．2±4．33．8±2．5①4．2±2．13．0±1．9①无 无陈小平2007[19]1606个月3．99±1．172．94±1．36③未描述未描述无 无

Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ表示Tanner分期；①P<0.05、②P<0.01与治疗前相比。

图2 纳入研究子宫发育水平的Meta分析

2.3.3 卵巢发育

3篇研究报道了干预措施对卵巢提前发育的影响，结果显示χ2=0.48、P=0.79，采用固定效应模型分析得(SMD=-0.31，95%CI=-0.56～-0.06，P=0.02)，联合用药组与单一用药组疗效合并效应量有统计学意义。提示联合用药对卵巢发育有明显的延缓作用，效果强于单一用药。但是其95%CI相对较窄，所以其具体疗效还有待以后更多的研究加以验证。分析结果见图3。

图3 纳入研究卵巢发育水平的Meta分析

2.3.4 血清LH

血清LH的浓度反映了下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA轴)的功能，本研究有4篇文章报道了干预前后血清LH值的变化。异质性分析结果：χ2=4.08、P=0.25，采用固定效应模型进行数据分析，纳入研究血清LH水平的Meta分析见图4。图4结果显示联合用药组对血清LH浓度的降低效果更显著，2组对比差异有统计学意义(SMD=-0.42，95%CI=-0.66～-0.18，P=0.000 7)，提示联合用药方案更加有利于HPGA轴功能的改善，有效的降低血清LH水平。

图4 纳入研究血清LH水平的Meta分析

2.3.5 预期身高

按Bayley-Pinneau方法预测患儿的最终身高。预期身高的Meta分析(图5)结果：联合用药组对比单一用药组χ2=23.93，P<0.000 01；SMD=1.17，95%CI=0.08～2.26，P=0.03；联合用药组对比空白对照组χ2=0.01，P=0.93；SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01。显示与单一用药和空白对照相比其合并效应量有统计学意义。说明联合用药组能更为有效地改善患儿成年最终身高，减慢骨骼线性生长及延缓骨骼过早成熟，增加身高预测值。

图5 预期身高的Meta分析

2.3.6 其他相关指标及不良反应

本研究纳入文章仅1篇研究(陈宏等[12])做了有效率的统计，结果显示联合用药组、中药组和西药组的有效率分别为100.0%、93.3%和96.7%，提示中西药联用可能对治疗性早熟有协同作用。在总疗程方面,傅宏[15]通过随访的方式发现治疗组总疗程为(22.51±0.90)个月，对照组为(25.12±6.51)个月，治疗组显著短于对照组。除了注射部位局部疼痛之外均未报道其他任何不良反应。

2.3.7 发表性偏倚

本研究使用漏斗图法观察是否存在发表偏倚，分布如图6所示。由于纳入文章较少，漏斗形状不明显，但散点分布较对称，说明发表性偏倚评估尚可。

图6 发表性偏倚评价漏斗图

3 讨论

3.1 现代医学对性早熟的认识

HPGA轴的过早启动是儿童性早熟的主要形成原因。正常的儿童在青春期之前HPGA轴处于抑制状态，只有接近青春期时这种抑制状态才会逐渐解除，兴奋性逐渐升高，受体对性激素负反馈抑制的敏感性明显下降，使得HPGA轴功能被激活，性激素分泌增加，第二性征开始出现，儿童进入青春期。HPGA轴的活动除了受神经内分泌等内环境的影响之外，还受诸多外部环境的影响。有研究[20]表明：HPGA轴的功能受青春发动点的控制，而青春发动点的启动又受生理结构、营养、遗传、环境及精神状态、社会因素等多方面的影响，任何一个控制环节产生异常均可引起青春期发育的异常，出现性早熟或性发育迟缓。

3.2 中医对性早熟的认识

中医当中无“性早熟”一说，但一直以来都不乏对性早熟的研究。中医认为人体的性腺发育主要与肝肾二脏有关。肾为先天之本，主元阴元阳，肾常不足，肝常有余，易阴阳平衡失调；肾阴不足，不能制阳，阴阳失调，相火偏亢，则冲任二脉为病“天癸”早至。《素问》中就明确指出：“女子七岁，肾气盛，齿更发长，二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。……丈夫八岁，肾气实，发长齿更。二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子。”[21]

3.3 本研究的意义及局限性

纳入研究的RCTS质量高低不等，有的未描述具体的随机分配的方法，有的分配隐藏不清楚，还有的未使用盲法，因此，纳入研究存在选择性、实施性、测量性偏倚的可能性。所有研究均为小样本试验，使得论证时的说服力有所下降。但从本文的分析结果来看本研究还是有一定意义的，研究结果显示，骨龄差/年龄差、卵巢、预期身高和血清LH的合并效应量2组之间对比有统计学意义，联合用药组疗效具有显著性的优势，提示药物的合用对疗效可能具有协同增强的作用，但这种协同效应的作用机制大多尚不明白。对骨龄和预期身高的影响机制可能与药物降低血清骨钙素(BGP)从而抑制成骨细胞的过度活动、减缓骨的成熟有关[18]。有报道[22]甲地孕酮对延缓骨骼生长、防止骨骺过早融合并无明显的治疗作用，因此，这也为协同效应的假设提供了一定的佐证。血清LH的降低和对卵巢发育的抑制作用可能是药物作用于HPGA轴，使得其过度亢奋的活动得到一定程度的抑制，从而减少了LH的释放，减慢了第二性征的发育速度。本研究中干预措施对子宫发育的影响2组在治疗前后均取得了很好的疗效，但组间比较却没有统计学意义，但单用中药和西药在抑制子宫发育方面都取得了较好的疗效，故分析药物联用后对子宫的抑制效应协同作用不明显。

综上所述，中西医结合治疗女童IPP整体疗效上优于单一用药，目前常用联合方案是中药+甲地孕酮或中药+GnRH-a(中药方常用的有知柏地黄丸、大补阴丸、抗早熟系列)，疗效确切，不良反应小，并可缩短疗程，降低治疗费用。但国内关于这方面的研究大多是回顾性研究，设计严谨的RCTs试验相对很少，故期待将来能够开展更多的高质量多中心的中药治疗女童IPP临床RCTS研究，进一步验证其在治疗中的优势。

[1] Brito V N,Latronico A C,Arnhold I J,et al.Update on the etiology,diagnosis and therapeutic management of sexual precocity[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2008,52(1):18-31.

[2] 胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].7版.北京：人民卫生出版社，2002：1990.

[3] 何雯，马永红，张颖，等.中医药治疗女童特发性性早熟进展[J].云南中医中药杂志，2009，30(11)：56-57.

[4] 郝海燕，叶进.中医药治疗儿童性早熟研究概况[J].中医儿科杂志，2008，4(4)：50-53.

[5] 蔡德培.补肾中药调整性早熟儿童青春发育进程的作用及其机理研究[C]//中国中西医结合学会妇产科专业委员会.全国中西医结合生殖健康学术研讨会论文及摘要集.昆明:2004.

[6] 李新梅.六味地黄丸治疗性早熟的临床观察[J].湖北中医杂志，2004，26(2)：32.

[7] 郝海燕.化痰泻火养阴法治疗女童特发性性早熟的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2008.

[8] 陈祺，王玲.中药早熟2号颗粒治疗女童特发性性早熟(痰热互结型)的临床研究[J].中华中医药学刊，2011，29(1)：91-94.

[9] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中枢性(真性)性早熟诊治指南[J].中华儿科学杂志，2007，45(6)：426-427.

[10] 李永旭，颜纯.小儿内分泌学[M].北京：人民卫生出版社，1991：184.

[11] Jadad A R,Moore R A,Carroll D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary?[J].Control Clin Trials,1996，17(1):1-12.

[12] 陈宏，杨丽珍，高丽娟，等.90例女童真性性早熟应用栀早颗粒后子宫、卵巢变化的临床观察[J].中国医学工程，2011(2)：66-67.

[13] Cai Depei,Ji Zhiying,Shi Yumin.Clinical study on treatment of female idiopathic precocious puberty with combined therapy of Chinese medicine and megestrol acetate[J].Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2001，21(10):732-735.

[14] 顾淑萍，陈美元.曲普瑞林联合知柏地黄丸对女性特发性性早熟第二性征、骨龄及骨密度的影响[J].现代中西医结合杂志，2013，22(26)：2883-2885.

[15] 傅宏.知柏地黄丸联合曲普瑞林治疗特发性性早熟的疗效及不良反应分析[J].现代中西医结合杂志，2013，22(26)：2869-2871.

[16] 杨立础，张宇，黄建婷.中西医结合治疗女童特发性中枢性性早熟28例[J].中国中西医结合杂志，2000，20(10)：749.

[17] 马小旭.中西医结合治疗小儿性早熟[J].中国实验方剂学杂志，2011，17(24)：210-211.

[18] 蔡德培.滋阴泻火中药为主对改善性早熟儿童骨骼发育作用及机理的探讨[J].中医杂志，1997，38(10)：615-617,580.

[19] 陈小平，李海浪.滋阴泻火中药为主治疗女性特发性性早熟的临床分析[D].南京：东南大学，2007.

[20] Partsch C J,Sippell W G.Pathogenesis and epidemiology of precocious puberty.Effects of exogenous oestrogens[J].Hum Reprod Update，2001，7(3):292-302.

[21] 朱慧萍.滋阴泻火疏肝散结法治疗女童性早熟50例[J].中国中医药科技，2007，14(4)：299-300.

[22] 洪敏.知柏地黄丸联合乳癖消治疗女童性早熟临床观察[J].中国中医药信息杂志，2009，16(7)：76-77.

(责任编辑：钟荣梅)

Integrated Chinese and Western Medicine Versus Western Medicine for Idiopathic Precocious Puberty in Girls:A Systematic Review

OU Guang-shun1,2,WANG Shu-ya1,2,CHEN Hong1,2,YE Xin-hua2

(1.GraduateSchool,TheFirstClinicalMedicineCollegeofLanzhouUniversity； 2.DepartmentofChildHealthcare,TheFirstHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China)

Objective To evaluate the clinical effect of integrated Chinese and Western medicine(TCM-WM) on idiopathic precocious puberty(IPP) in girls.Methods The Cochrane Library,PubMed,Chinese BioMedical Literature Database,Chinese Journal Full-text Database,VIP Database and Wanfang Database were searched for the randomized controlled trials(RCTs) in girls undergoing TCM-WM treatment for IPP.The studies with JADAD score≥3 were selected and meta-analysis was performed with RevMan5.2.Results Eight RCTs(753 IPP girls) were included in the meta-analysis.Compared with Western medicine group,TCM-WM therapy resulted in significant improvement in the bone age difference/chronological age difference ratio(SMD=-1.43,95%CI=-2.52～-1.48,P=0.003),ovarian volume(SMD=-0.31,95%CI=-0.56～-0.06,P=0.02),plasma LH levels(SMD=-0.42,95%CI=-0.66～-0.18,P=0.000 7),and predictive final height(SMD=1.17,95%CI=0.08～2.26,P=0.03).There was no significant difference in uterine volume between TCM-WM group and Western medicine group(SMD=-0.17，95%CI=-0.75～0.41，P=0.57).Compared with blank control group,TCM-WM therapy resulted in significant improvement in the bone age difference/chronological age difference ratio(SMD=-3.81，95%CI=-6.21～-1.41，P=0.002) and predictive final height(SMD=2.07，95%CI=1.64～2.50，P<0.000 01).No serious adverse reactions occurred in all patients.Conclusion TCM-WM is effective,safe and reliable for IPP in girls.

integrated Chinese and Western medicine; idiopathic precocious puberty; children; girls

2014-11-02

欧光顺(1985—)，男，硕士研究生，主要从事儿童保健学的研究。

陈虹，主任医师，E-mail：CH701@163.com。

R585

A

1009-8194(2015)05-0053-06

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.05.023