索利那新联合盐酸坦索罗辛治疗神经源性逼尿肌过度活动的临床研究

陈 晖，蒋重和，汤 平，欧汝彪，曾健文，邓向荣，周理林，黄马平，李青青，刘秋玲，黄杰滨，谢克基

(1.广东省工伤康复医院泌尿外科, 广东广州 510440;2.广州医科大学附属广州市第一人民医院泌尿外科,广东广州 510180;3.暨南大学附属广东省清远市人民医院泌尿外科，广东清远 511500)

·临床研究·

索利那新联合盐酸坦索罗辛治疗神经源性逼尿肌过度活动的临床研究

陈 晖1,3，蒋重和3，汤 平2，欧汝彪2，曾健文3，邓向荣2，周理林3，黄马平1，李青青1，刘秋玲1，黄杰滨1，谢克基2

(1.广东省工伤康复医院泌尿外科, 广东广州 510440;2.广州医科大学附属广州市第一人民医院泌尿外科,广东广州 510180;3.暨南大学附属广东省清远市人民医院泌尿外科，广东清远 511500)

目的 探讨M3受体阻滞剂索利那新联合α1受体阻滞剂盐酸坦索罗辛治疗神经源性逼尿肌过度活动疗效和安全性。方法 采用前瞻性、多中心、单盲、随机对照的试验方法， 2011年12月至2014年8月，将172例神经源性逼尿肌过度活动患者随机分为试验组和对照组，试验组口服索利那新片5 mg/d和盐酸坦索罗辛胶囊0.2 mg/d，对照组口服琥珀酸索利那新片5 mg/d和安慰剂， 记录治疗前，服药后3月的尿失禁生活质量评分表(I-QoL)、每次排尿量(导尿+自然排尿)、储尿期膀胱逼尿肌最大压力、膀胱顺应性、膀胱安全容量，并记录相关不良事件并对数据进行统计分析。结果 162例患者完成试验，其中试验组80例，对照组82例。服药12周后，实验组和对照组I-QoL、每次排尿量、储尿期最大逼尿肌压力、膀胱顺应性、膀胱安全容量分别为(68.21 ± 12.67，62.15 ± 15.63)、(380.56 ± 47.89，359.84 ± 59.42 )mL、(35.56 ± 18.94，42.32 ± 22.18)cmH2O、(7.38 ± 3.84,5.84 ± 4.12) mL/cmH2O、(225.65 ± 54.61，207.32 ± 48.56) mL，与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.00 1)。两组间I-QoL、每次排尿量、储尿期最大逼尿肌压力、膀胱顺应性、膀胱安全容量比较均有统计学差异(P=0.02，0.02，0.04，0.02，0.03)。结论 索利那新联合盐酸坦索罗辛服用较单一索利那新更能保护NDO患者上尿路功能和提高患者生活质量，且副作用较少。

索利那新；盐酸坦索罗辛；神经原性逼尿肌过度活动；有效性；安全性

逼尿肌过度活动(detrusor overactivity,DO)指在充盈期尿动力学检查过程中检测到无抑制性膀胱逼尿肌收缩[1-2]。当DO由神经系统疾病引起，称为神经源性逼尿肌过度活动(neurological detrusor overactivity,NDO)。NDO 会导致患者膀胱输尿管返流、肾积液、上尿路感染、肾结石、肾功能不全等危害生命的病理生理变化，严重损害患者的生活质量、社交能力、劳动能力，甚至威胁患者的生命，给家庭和政府添加了沉重的经济负担[3]。

抗胆碱药,特别是新一代M受体阻断剂索利那新，以其较高的M受体亚型及膀胱组织选择性，目前是治疗NDO 的一线用药[4-5]。而α1受体阻滞剂可以降低NDO患者膀胱出口阻力，显著降低逼尿肌漏尿点压力[6]。广东省工伤康复医院、广州市第一人民医院、广东省清远市人民医院3家医院泌尿外科于2011年12月至2014年8月联合进行前瞻性、多中心、单盲、临床随机对照试验，探讨采用琥珀酸索利那新联合盐酸坦索罗辛治疗NDO的疗效和安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

1.2.1 入选标准 ①年龄>18岁；②有神经系统损伤病史；③尿动力学检查提示储尿期膀胱逼尿肌压力>40 cmH2O和/或膀胱逼尿肌顺应性<20 mL/cmH2O；④熟练掌握自家间歇导尿，并严格执行饮水计划；⑤签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 ①严重胃肠道疾病(包括中毒性巨结肠)、重症肌无力或狭角性青光眼的患者；②妊娠、哺乳期或拟于近期怀孕的妇女；③严重肝肾功能障碍的患者；④体位性低血压患者。

1.2 研究方法

1.2.1 分组 本研究设计为前瞻性、单盲、随机对照的多中心临床试验，采用分层区组随机化分组。研究方案经参与研究的三家医院伦理委员会批准。为了尽可能排除入选人群偏倚，本研究入选患者均为脊髓损伤慢性期患者。

1.2.2 治疗方法 实验组口服琥珀酸索利那新片5 mg/d和盐酸坦索罗辛胶囊0.2 mg/d，对照组口服琥珀酸索利那新片5 mg/d和安慰剂，疗程3个月。

1.2.3 疗效指标 记录其治疗前、治疗后3月的尿失禁生活质量评分表(I-QoL)、每次排尿量(导尿+自然排尿)、储尿期膀胱逼尿肌最大压力，膀胱顺应性，膀胱安全容量。

1.2.4 安全性指标 监测患者血压，定期复查患者血尿常规、肝肾功能、血电解质、尿培养、心电图、胸片，记录治疗期间所有不良反应。

2 结 果

共入选患者172例，其中4例患者因联络方式改变失访，3例患者费用问题未能继续实验，3例患者拒绝继续接受治疗。最终162例患者完成研究，其中实验组80例，对照组82例。入选患者基本资料见表1，两组病例的年龄、性别、脊髓损伤病程、脊髓损伤平面、脊髓损伤AIS分型、每次排尿量、尿失禁生活质量评分、储尿期膀胱逼尿肌最大压力、膀胱顺应性及膀胱安全容量等基线资料比较差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性。为了尽可能排除入选人群偏倚，本研究入选患者均为脊髓损伤慢性期患者。

表1 两组间患者基本资料比较

注：每次排尿量=自排尿量+导尿量

服药12周后，试验组和对照组I-QoL、每次排尿量、储尿期最大逼尿肌压力、膀胱顺应性、膀胱安全容量分别与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.001)。两组间I-QoL、每次排尿量、储尿期最大逼尿肌压力、膀胱顺应性、膀胱安全容量比较均有统计学差异(P=0.02，0.02，0.04，0.02，0.03，表2)。

研究中，两组间体位性低血压、口干和便秘发生率比较无统计学差异(P=0.67，0.96，0.23)，分别予调整患者体位、饮水计划、开塞露物理通便等对症处理后症状缓解，均完成试验(表3)。

表2 治疗后12周两组间患者间疗效比较

与本组术前相比，*P<0.001;每次排尿量=自排尿量+导尿量

表3 两组治疗后不良事件比较 (例)

3 讨 论

NDO首要治疗目标是确保储尿期和排尿期膀胱逼尿肌压力处于安全范围内，从而最大程度保护患者肾脏功能[7-8]。

M受体阻滞剂是治疗NDO一线用药，其通过抑制副交感神经释放的乙酰胆碱和毒覃碱受体结合，避免M受体激活而引起膀胱逼尿肌的收缩[9]。PAK 等[10]进一步研究发现，膀胱逼尿肌上主要分布有M受体的M2和M3亚型,虽然M2受体数量较多，但是直接介导逼尿肌收缩是M3受体，M2受体仅通过逆转β肾上腺素能神经介导的逼尿肌舒张来间接引起逼尿肌收缩。本研究示服药3月后，试验组和对照组储尿期最大逼尿肌压力分别较治疗前降低(50.10%，39.06%)，膀胱顺应性增加(66.97%，52.08%)，膀胱安全容量增加(38.89%，21.50%)。

α1肾上腺素能受体广泛的分布于膀胱底、膀胱颈、后尿道，在膀胱逼尿肌中占主导的亚型是α1D-AR，约占66%，α1肾上腺素能受体拮抗剂通过松弛膀胱颈后尿道的平滑肌，减少膀胱出口的阻力来缓解下尿路症状[11]。国内李东等[12]在101例神经源性膀胱排空障碍患者中应用α1肾上腺素能受体阻滞剂，服药12周后，患者排尿困难改善(最大尿道压力从69.20 cmH2O下降到57.18 cmH2O，膀胱颈开放程度从6 mm增加到7.67 mm)。本研究中，治疗后试验组储尿期最大逼尿肌压力、膀胱顺应性及膀胱安全容量均优于对照组(P=0.04，0.02，0.03)。可见，高选择性M3受体阻滞剂联合α1D-AR肾上腺素能受体拮抗剂一方面抑制储尿期逼尿肌收缩，另一方面松弛尿道以降低排尿期膀胱出口阻力，从而最大程度保护NDO患者上尿路功能。

本研究中患者尿流动力学的改善也转化为患者生活质量的提高。试验组和对照组治疗后I-QoL较治疗前增加(124.01%，97.99%)，但是试验组I-QoL优于对照组(68.21vs. 62.15，P=0.02)。

本研究中5例患者(3.09%)和6例患者(3.70%)分别出现口干和便秘，均低于托特罗定(10.4%～12.9%)和(6%～14.4%)[13-14]，原因在于选择性毒覃碱M3受体拮抗剂的对膀胱的选择性要高于唾液腺，更优于其他抗胆碱药，如托特罗定、奥昔布宁、达非那新和阿托品。

CARIGA等[15]报道高达57.1%的脊髓损伤患者慢性期出现体位性血压,且多见于胸6脊髓水平以上损伤为主，主要原因是高位脊髓损伤引起神经传导通路中断，导致血压调节机制紊乱。因此，本研究中均建议试验组患者服用盐酸坦索罗辛时，在准备站立或起床时动作应缓慢，并密切监测血压，仅7颈段患者(4.32%)在康复治疗中出现低血压。

综上所述，本研究显示，M3受体阻滞剂和α1受体阻滞剂联合服用较单一M3受体阻滞剂更能保护NDO患者上尿路功能和提高患者生活质量，且副作用较少。

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(编辑 王 玮)

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The efficacy and safety of solifenacin combined with tamsulosin for neurological detrusor overactivity

CHEN Hui1,3, JIANG Chong-he3, TANG Ping2,OU Ru-biao2, ZENG Jian-wen3, DENG Xiang-rong2, ZHOU Li-lin3, HUANG Ma-ping1, LI Qing-qing1, LIU Qiu-ling1, HUANG Jie-bing1, XIE Ke-ji2

(1. Department of Urology, Guangdong Provincial Work Injury Rehabilitation Hospital, Guangzhou 510440; 2. Department of Urology, Guangzhou First Municipal People’s Hospital, Guangzhou 510180; 3. Department of Urology, People’s Hospital of Qingyan City, Jinan University, Qingyuan 511500, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of solifenacin combined with tamsulosin in the treatment of neurological detrusor overactivity. Methods A prospective, multicenter, single-blind and randomized controlled trial was conducted during Nov. 2011 and Aug. 2014. Patients with neurological detrusor overactivity were recruited and randomly divided into two groups. The experimental group (n=80) received solifenacin 5 mg/d plus tamsulosin 0.2 mg/d, while the control group (n=82) took solifenacin 5 mg/d plus placebo for three months. Primary outcomes were recorded, including I-QoL, voiding volume, maximum detrusor pressure, bladder compliance, safety bladder volume, and related adverse events. Results All parameters improved significantly compared to baseline 12 weeks after treatment. There were significant statistical difference between the two groups in I-QoL (68.21vs.62.15,P=0.02), voiding volume (380.56 mLvs. 359.84 mL,P=0.02), maximum detrusor pressure (35.56 cmH2Ovs.42.32 cmH2O,P=0.04), bladder compliance (7.38 mL/cmH2Ovs.5.84 mL/cmH2O,P=0.02), safety bladder volume (225.65 mLvs.207.32 mL,P=0.03). Conclusion Solifenacin combined with tamsulosin is more effective and safer than solifenacin alone for patients with neurological detrusor overactivity to protect renal function and improve quality of life.

neurological detrusor overactivity; solifenacin; tamsulosin; efficacy; safety

2015-03-24

2015-07-07

广东省医学科研基金项目(No.A2015251)；广东省建设中医药强省科研项目(No.20152037)

陈晖(1977-)，男(汉族)，博士，副主任医师。研究方向:神经泌尿、尿失禁.E-mail: doc.chenhui@163.com

R69

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.005