TLR4和TLR7/8在肿瘤免疫豁免中的不同机制

宋 英, 张 伶, 王美章, 张 宏(. 浙江工业大学 药学院, 浙江 杭州 30006; . 成都军区总医院 肿瘤诊治中心放疗科, 四川 成都 60083;3. 四川师范大学 生命科学院, 四川 成都 600)



TLR4和TLR7/8在肿瘤免疫豁免中的不同机制

宋 英1, 张 伶2, 王美章1, 张 宏3*
(1. 浙江工业大学 药学院, 浙江 杭州 310006; 2. 成都军区总医院 肿瘤诊治中心放疗科, 四川 成都 610083;3. 四川师范大学 生命科学院, 四川 成都 610101)

Toll样受体(TLRs)在先天性免疫和获得性免疫反应中具有重要的作用,TLRs识别并且激活TLR信号通路,调节宿主的免疫反应.TLRs涉及很多疾病,包括肿瘤、组织损伤、自身免疫疾病和神经退行性疾病.目前很多微生物成分已被用做肿瘤免疫治疗的佐剂,但肿瘤免疫治疗并不是很成功,因为肿瘤免疫抑制往往与肿瘤发展密切相关.主要探讨TLRs在肿瘤发展过程中的作用,以及TLRs作为免疫治疗目标的可能性,侧重探讨TLR4和TLR7/8对肿瘤发展的不同机制.

Toll样受体; 配体; 信号通路; 肿瘤; 免疫抑制

在过去的研究中,Toll样受体(TLRs)作为一类主要的模式识别受体,存在于果蝇和哺乳动物中.越来越多的证据表明,TLRs是内源性配体和受损组织的受体,宿主中病源性分子和受损组织的产物均可作为配体介导炎症反应[1].TLR家族及其配体的发现,有利于了解TLR的功能及宿主如何通过Toll信号通路来防御感染、肿瘤和损伤[2].TLRs配体、激动剂和拮抗剂,以及TLR信号分子的抑制剂,目前正应用于各种治疗.因此,本篇综述深入探讨TLR信号通路与肿瘤发生、发展的不同分子机制的关系,特别是TLR4和TLR7/8与肿瘤的关系,并讨论TLR领域的最新进展,以便更好理解TLRs与肿瘤的关系.

1 Toll样受体

1.1 TLR4和TLR7/8配体及PAMPs Toll蛋白最早来源于果蝇Toll基因,在果蝇的胚胎发育过程中,调节果蝇背腹体轴的发育[3].几乎在同一时间,发现Toll蛋白和Toll信号通路在果蝇抵抗感染过程中具有重要作用.在植物和人类中已鉴定出和果蝇Toll家族相似的Toll受体和信号通路.由于这些受体和果蝇的Toll蛋白相似,因此被称为Toll样受体.到目前为止,已确定11个哺乳动物TLRs和13个大鼠TLRs.

TLRs最早发现于单核巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞,TLRs能识别病原体的特定分子结构,称为病原相关分子模式(PAMPs).后来逐渐发现,TLRs也表达于其他各种细胞和组织中,包括先天免疫反应细胞,特异性T和B淋巴细胞,以及其他非免疫细胞.一些资料表明TLRs和它们的同源体在植物、昆虫和哺乳动物先天性免疫反应过程中具有重要的调节作用.TLR配体是多种多样的,包括细菌细胞壁、细菌基因组DNA、病毒、真菌和寄生虫产物等.然而,TLR也可以与同源分子结合,如热休克蛋白(HSPs)、细胞间基质产物和哺乳动物基因组DNA分子,并与来自受伤组织的损伤信号相关.已经表明TLRs不仅识别PAMPs,还识别应激或损伤相关分子模式(DAMPs)[4].TLR究竟如何识别每个配体一直是研究的热点.

TLR4主要位于细胞表面,是小鼠革兰氏阴性菌脂多糖的受体.人TLR4的配体包括外源性内毒素和紫杉醇,及一些内源性热休克蛋白、纤维连接蛋白和硫酸肝素.在大鼠和人类中,为了识别配体和激活B细胞核转录因子(NF-κB),TLR4必须与TLR2形成异源二聚体.TLR7、TLR8和TLR9则主要位于核内.此外,TLR7和TLR8已被证明能识别多数的单链RNA病毒.TLR9是细菌和病毒DNA的受体.基因敲除实验已经表明,TLR9能识别通常存在于细菌和病毒基因组中的未甲基化胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(CpG).

1.2 TLR4和TLR7/8的结构 普遍认为,大多数TLRs是同源二聚体,除了TLR2和TLR6.所有TLRs属于I型跨膜糖蛋白受体家族,分子量从90～115 kDa,胞外富含16～28个亮氨酸重复序列(LRR),胞质域由Toll/IL-1R 域(TIR)组成.TLRs胞外域与配体的结合导致受体复合物的重排及引起胞内TIR域招募特定的接头蛋白.人类和小鼠共同表达TLR1-TLR9.此外,人类还表达TLR10.与此相反,小鼠还表达TLR11、TLR12和TLR13.基于PAMPs的特异性,TLRs可大致分为2类:第一类TLRs表达于细胞表面,识别细菌表面相关PAMPs,如TLR4;第二类TLRs存在于核内,主要识别病毒和细菌PAMPs的核酸,如TLR7,8,9.当结合它们的同源体时,TLRs激活它的主要信号通路.如TLR3介导转录因子干扰素调节因子(IRF)诱导I型干扰素(interferon-α和interferon-β)基因表达.

1.3 TLR4和TLR7/8的功能性反应 TLRs在识别病原体并启动炎症反应过程中具有重要的作用.由于微生物配体和越来越多的内源性配体能识别和刺激TLR激活,TLRs的功能包括:1) 分布于内皮细胞和上皮细胞,作为皮肤和粘膜部位的第一道防线,如呼吸道、消化道和泌尿道系统;2) 感应细胞表面粘附分子的表达,如E-选择素和细胞间粘附分子1,使白细胞粘附于内皮细胞;3) 增强吞噬细胞对微生物的吞噬功能,通过脂多糖(LPS)或其他配体诱导细胞内活性氧和氮中间体产生杀害作用;4) 调节免疫细胞的分化和成熟,并刺激T细胞和B细胞介导适应性免疫反应.例如,TLRs可上调共刺激分子CD80和CD86的表达,增加IL-12(Interleukin-12)、IL-23(Interleukin-23)和IL-27(Interleukin-27)的产生,调节T细胞和B细胞的分化,促进特异性免疫反应;5) 在组织损伤和组织修复再生过程中具有重要的作用,包括肝再生、脑和脊髓损伤的保护性反应.

1.4 TLR信号通路 目前,TLR信号通路的研究取得了巨大的进展,2个主要信号通路通过烷化剂(N-乙基-N-亚硝基脲)已被确定,N—乙基—N—亚硝基脲能诱导单倍体基因定点突变[5].如图1所示[6],第一条途径需要2个接头蛋白,髓样分化蛋白88(MyD88)和TIRAP(TIR-domian containing adaptor protein)/MAL(MyD88 adaptor-like),通过招募白介素-1受体相关激酶(IRAK4),触发TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)/IKK(IκB-α kinase complex)复合物和MAPKK(mitogen activating protein kinase kinase)的激活,导致转录因子NF-κB和MAPK(mitogen activating protein kinase)的激活.第二条途径需要TRIF(TIR domain-containing adaptor inducing interferon-β)/TICAM-1(TIR domain-containing adaptor molecule-1)和TRAM(TRIF-related adaptor molecule)/TICAM-2(TIR domain-containing adaptor molecule-2)诱导NF-κB激活和LPS介导的磷酸化,以及转录因子干扰素调节因子的二聚化,最终导致IFN-α (Interferon-α)和IFN-β(Interferon-β)的生成及获得性免疫反应的激活[7].

所有TLRs属于I类跨膜受体家族.配体结合其受体导致同源或异源二聚体的形成.目前,MyD88、Mal(TIRAP)、TRIF(TICAM-1)和TRAM(TICAM-2)已被表明能抑制TRIF依赖TLR信号通路[8].通过Mal接头蛋白招募的接头蛋白MyD88,能被各种TLR受体利用,除了TLR3.然而,TLR4与MyD88结合时,需要TIRAP分子作为衔接蛋白,沿着信号通路引发级联反应.TRAF6(Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6)触发转化生长因子β-激活蛋白激酶的激活,启动激酶级联反应,参与IKKα/IKKβ/NEMO复合物的激活及抑制蛋白IκB(Inhibitory kappa B)的磷酸化.相反,游离于复合物的磷酸化IκB快速成为泛素化的目标及被蛋白酶降解,导致转录因子NF-κB的激活,介导基因转录[9].此外,TAK1(Transforming growth factor β-activated kinase1)激活IKK(IκB-α kinase complex)复合物和MAP(mitogen-activated protein)激酶,如ERK1/2(Extracellular signal-regulated protein kinase 1/2)、JNK(c-Jun N-terminal kinase)和p38MAPK,导致AP-1(activation protein-1)、c-Jun和c-fos的激活,触发炎症细胞因子基因的转录.最近研究表明MyD88非依赖TRIF通路介导IRF3和IRF7的激活及随后IFN-α和IFN-β的感应[10].

图1中巨噬细胞暴露于TLR4配体,如脂多糖,诱导至少2条途径:MyD88依赖途径,招募IRAK蛋白家族,调节TRAF6和TAK1,导致NF-κB和MAPKs激活及转录一些基因,包括促炎细胞因子、趋化因子、胞浆型磷脂酶A2、COX—2、iNOS等.另一条是MyD88非依赖途径,通过TRAM、TRIF TKB/1/IKKi激活IRF3和IRF7,控制I型干扰素基因表达.此外,TRIF也可以与RIP1(受体相互作用蛋白在该图1中未示出)结合并激活TAK1,诱导IKK复合物和MAPK活化.

2 Toll样受体在肿瘤免疫豁免中的不同机制

2.1 TLR4和TLR7/8表达于癌细胞 一些研究表明,在小鼠和人类中,TLRs广泛表达于肿瘤细胞或肿瘤细胞株[11].虽然目前尚不清楚肿瘤细胞为什么以及如何控制或利用TLR的激活,但NF-κB蛋白在正常组织和癌细胞中的抑制作用已被表明.通常情况,急性炎症下NF-κB的激活能调节促炎症介质的短期表达.相比之下,在肿瘤中,慢性炎症诱导肿瘤前期上皮细胞利用NF-κB的激活,抑制细胞死亡通路促进恶性肿瘤细胞的生长.一个正常的免疫宿主能介导NF-κB的激活和细胞因子及趋化因子的生成,发生急性炎症反应.然而,如果它不能有序和及时,可能导致肿瘤或其他疾病如关节炎和阿尔茨海默氏病等[12].

人类癌细胞中TLR的表达可以增强NF-κB级联反应,促进细胞增殖.例如,TLR4表达于人类肺癌细胞、头颈部鳞状细胞癌、卵巢癌细胞和卵巢癌细胞株、前列腺癌细胞株和结肠直肠癌.此外,结肠直肠癌细胞TLR4和MyD88蛋白的高表达,与肝转移肿瘤预后有关.

癌细胞中TLR的激活能调节肿瘤增殖和凋亡.TLR3配体直接调节抗人乳腺癌细胞,TLR5可以抑制人类结肠直肠癌细胞系,TLR7/8和TLR9配体用于治疗慢性淋巴细胞白血病.这些结果表明癌细胞中TLRs的复杂性.然而,慢性感染或炎症性疾病介导TLR表达异常和异常反应、癌变,可能会导致癌细胞增加NF-κB活性并可能利用TLR4/MyD88信号促进肿瘤生长.

肿瘤细胞利用TLR4触发的MyD88/NF-κB和c-Jun信号通路来调节增殖和生长,它们可以通过利用或篡夺宿主TLR信号通路来增殖和生长,逃避宿主介导的免疫监督[13].因此,TLR与肿瘤的关系已经成为TLR研究的一个重要方面.

2.2 TLR4和TLR7/8的抗癌免疫力 微生物成分,如悬浮于矿物油的热杀伤牛分支杆菌已被用于加强细胞和体液免疫反应(包括抗癌免疫)多年[14].然而,这些微生物成分诱导免疫反应的确切机制直到最近才完全阐明,这些微生物成分通过TLRs识别PAMPs激活先天性免疫和适应性免疫系统[15].Freund佐剂的活性成分,通过提高T细胞和巨噬细胞毒性对抗肿瘤细胞,研究结果表明在体内主要通过TLR4诱导抗肿瘤作用[16].

细菌DNA含有未甲基化CpG二核苷酸,但哺乳动物DNA没有.细菌DNA和合成的未甲基化CpG寡核苷酸已被证明通过TLR9加强细胞免疫和体液免疫抗癌作用[17].很多合成复合物在结构上与核酸相似,如咪唑喹啉、洛索立宾和溴匹立明,它们均为TLR7的配体[18].这些TLR7配体都是免疫调节剂,具有抗癌效果.因此,PAMPs和合成的TLR配体具有作为治疗肿瘤的免疫佐剂的潜能.

2.3 TLR4和TLR7/8配体介导的抗癌作用 自18和19世纪以来,微生物已被确定具有抗癌特性[19],然而其与感染性疾病和恶性肿瘤之间具有怎样的关系,至今仍没有明确.TLRs表达于免疫细胞,并引发免疫反应或炎症反应,人类已努力将TLR配体应用于抗肿瘤治疗.例如,芽孢杆菌卡介苗(BCG)已用于治疗膀胱癌30年,OK-432,一种来源于链球菌的脂质酸相关分子,已被用于治疗子宫癌、宫颈癌、胃癌和口腔鳞状细胞癌,OK-432可能利用TLR4信号通路诱导IFN-γ介导抗肿瘤免疫反应[20].

TLR7配体咪喹莫特,分子式为C14—H16—N4,又名R-837,1997年由美国食品和药物管理局授权许可用于治疗人类乳头状瘤病毒感染引起的生殖器疣和皮肤基底细胞癌[21].

TLR9配体,含有未甲基化CpG二核苷酸的寡核苷酸,已被用于非霍奇金淋巴瘤阶段I试验,抗B细胞恶性肿瘤[22].CpG-Oligodeoxynucleotide也已被单独用于治疗肾细胞癌、黑色素瘤和非小细胞肺癌,及与其他试剂组合用于临床试验第一、第二阶段[23].

TLRs在诱导适应性免疫反应的过程中具有重要作用,其通过抗原呈递细胞、巨噬细胞和HMGB1(High-mobility group box-1)等能触发抗原特异性免疫反应.

2.4 TLR4内源性配体和肿瘤免疫抑制 肿瘤免疫治疗的一个主要障碍是免疫抑制,免疫抑制经常与肿瘤发展相关.肿瘤患者的免疫抑制特点是下调TCRζ链和自然杀伤细胞激活受体,导致T细胞和自然杀伤细胞功能障碍[24].因此,肿瘤免疫疗法可能不会成功.有证据表明,淋巴器官招募髓样抑制细胞,慢性炎症可能在肿瘤ζ链下调过程中发挥重要作用[25].然而,在缺乏感染的情况下,慢性炎症的源头仍不明确.

根据最近TLRs内源性配体的研究,可以知道的是,细胞内分子如热休克蛋白及基质降解产物如硫酸乙酰肝素,在肿瘤发展过程中均有释放.这些分子可能通过TLR信号诱发持续炎症,导致髓样抑制细胞招募及随后ζ链的下调.然而,由于考虑到有关研究推测TLRs的内源性配体已经被PAMPs污染,因此进一步研究有必要明确表明TLRs内源性配体的存在.即使TLRs内源性配体确实存在,在肿瘤生长过程中它们如何释放及如何引起慢性炎症仍需进一步的调查研究.

TLR4是唯一能诱导MyD88-和TRIF-依赖信号通路的Toll样受体.基质细胞TLR4的激活,可以促进肺肿瘤发展.TLR4能诱导免疫抑制细胞因子的合成或释放,如TGF-β(Transforming growth factor β)和IL-10(Interleukin-10),有利于肿瘤的发展,而对TLR7在肺癌中的作用知之甚少[26].

2.5 TLR7/8内源性配体和肿瘤免疫抑制 TLR7和TLR8小分子激动剂已在癌症研究中备受关注,因为它们具有抗肿瘤活性.咪喹莫特、咪唑喹啉家族的先导化合物,已作为一种外用制剂售出[21,27].它可以有效地治疗多种原发性皮肤肿瘤和皮肤癌扩散.这些药物的抗肿瘤效果是通过TLR7/8介导NF-κB活化,从而诱导促炎细胞因子和其他介质(图2)[21]所产生的.

图2中MyD88依赖途径,招募IRAK蛋白家族,调节MAPK、IRF和IKK复合物,导致NF-κB、AP-1、ISRE激活及转录一些基因,包括促炎细胞因子、趋化因子和I型干扰素.

越来越多的证据表明NF-κB在炎症、细胞存活和癌症中具有重要作用.最近的研究表明,Toll样受体在肿瘤的发展过程中促进肿瘤生长.在人肺癌肿瘤细胞和细胞系中,均有TLR7和TLR8表达,并且TLR7和TLR8是单链RNA的天然受体.刺激TLR7或TLR8激动剂会导致NF-κB活化,上调抗凋亡蛋白Bcl-2(B-cell lymphoma-2)的表达,及上调肿瘤细胞的存活率和化学抵抗性[28].TLR2、TLR4、TLR7/8和TLR9在肺癌的高表达,会诱导I 型IFN和IFNγ生成,促进耐受性酶和免疫抑制细胞因子的表达,如IL-10和TGF-β[29-30].基因分析结果表明在大肠癌肿瘤组织中TLR7-TLR10和COX-2(Cyclooxygenase-2)的表达量显著上升.在多变量分析中,TLR8的表达被认为是大肠癌的独立前兆因素[31].TLR4可能通过诱导免疫抑制因子和抗凋亡作用,促进人结肠癌细胞的免疫逃逸[32].在大肠癌中,TLR持续特异性激活NF-κB,可能会促进肿瘤的生长.总之,TLR信号可以直接促进肿瘤发展,当研究人员用TLR7或TLR8激动剂作为免疫佐剂时,应考虑TLRs在肿瘤细胞中的表达.

3 结语

TLRs通过识别PAMPs在炎症和宿主防御微生物入侵过程中具有重要作用.很多微生物成分通过TLR信号通路的调节,具有抗癌作用,并且已经被用于肿瘤免疫治疗的佐剂.但是,由于肿瘤的发展总是伴随着免疫抑制,因此肿瘤的免疫治疗并不是总是成功.因此进一步研究有必要明确TLRs内源性配体的存在,及它们在肿瘤免疫抑制过程中的潜在作用,以及不同TLR在不同疾病中的作用,及如何利用TLR治疗肿瘤及其他疾病,同时避免由于不当激活TLR所产生的副作用.

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(编辑 郑月蓉)

The Different Mechanism of TLR4 and TLR7/8 on Tumor Immune Privilege

SONG Ying1, ZHANG Ling2, WANG Meizhang1, ZHANG Hong3
(1.Collegeofpharmaceuticalscience,ZhejiangUniversityofTechnology,Hangzhou310006,Zhejiang;2.DepartmentofRadiotherapy,GeneralHospitalofChengduMilitaryCommandofPLA,Chengdu610083,Sichuan;3.CollegeofLifeScience,SichuanNormalUniversity,Chengdu610101,Sichuan)

Toll-like receptors (TLRs) play an important role in congenital immune and adaptive immune response process. With recognition of pathogen, TLRs associated with molecular patterns (PAMPs) and activation of TLR signal pathway adjust the immune response of host. TLRs are involved with formation of many diseases including tumor, tissue damage, autoimmune diseases and neurodegenerative diseases. Currently, many microbial components are used as adjuvant for tumor immunotherapy. However, tumor immunotherapy is not always successful since tumor immune inhibition is usually closely associated with tumor immunosuppression. In this paper, the role of TLRs in tumor development process and the possibility as immunotherapy target were investigated to reveal. The different mechanism of TLR4 and TLR7/8 on the generation of tumor was discussed.

Toll-like receptor; ligand; signal pathway; tumor; immunosuppression

2013-11-01

浙江省自然科学基金(Y13H090028)

R73.3

A

1001-8395(2015)06-0905-06

10.3969/j.issn.1001-8395.2015.06.022

*通信作者简介：张 宏(1965—),女,教授,主要从事植物化学与药物分析的研究,E-mail:zhanghong651@aliyun.com