中西医结合治疗IgG4相关性胆管炎36例

★ 马悦茗 尚龙华 陈惠根 (．江西中医药大学03级硕士研究生 南昌330004;．南昌市第二医院普外二科/胸外科 南昌330003)

IgG4相关性疾病2009年被正式命名以来，开始引起人们的关注，已经发现它包含有硬化性胆管炎、间质性肾炎、米库利兹病等，但其具体发病机制还未完全清楚［1］。IgG4是一种非致病性抗体，在血液中广泛存在。IAC的特征是血清中IgG4升高明显，病理检查提示胆管周围淋巴细胞及浆细胞浸润。梗阻性黄疸是IAC最主要的临床表现，并可累及多个器官(如肝脏、胆管、胰腺等)，因累及器官的不同，可出现不同的临床症状;就诊患者多有腹部不适、消瘦和其他器官受累的相应表现，如胰腺肿大、后腹膜纤维化等。西医对本病的治疗主要以激素为主，且有一定的复发率，容易出现激素停药后复发或加重。笔者将茵陈蒿汤合柴胡疏肝散加减用于治疗IAC患者，取得较好疗效，现将临床观察结果报告如下。

1 临床资料

1．1 诊断标准 (1)西医诊断标准参照2012年IgG4相关性硬化性胆管炎临床诊断标准［2］:①胆管成像显示弥漫性或节段性肝内和/或肝外胆管狭窄、胆管壁增厚。②血液检查示血清IgG4浓度为135mg/dL以上。③自身免疫性胰腺炎，IgG4相关泪腺炎，或与IgG4相关的腹膜后纤维化。④组织病理学检查:a．显著的淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化;b．IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4阳性浆细胞≥10/hpf;c．轮辐状纤维化;d．闭塞性静脉炎。符合①+③;①+②+④中a、b;④中a、b、c;④中a、b、d。(2)中医辨证标准:身目俱黄，胸脘痞满，食欲减退，恶心呕吐，口干而苦，腹胀或大便溏垢，舌苔黄腻，脉象弦滑数。

1．2 纳入标准及排除标准

1．2．1 纳入标准 ①同时符合IAC西医诊断和中医辨证标准;②受试者需知情，并签署知情同意书;③性别不限，年龄在18～75岁之间;④常驻本地，能够配合完成治疗及随访。

1．2．2 排除标准 ①先天性胆管发育异常、胆总管肿瘤以及病毒性肝炎患者;②有重大疾病患者(心脑肾等主要脏器严重病变、造血系统疾病等);③有腹部手术史(胆囊切除术、胆总管切开取石术等);④过敏性体质或有本研究所用的相关药物过敏史;⑤有精神神经疾病病史;⑥孕妇及哺乳期妇女;⑦正在参加其他临床试验的受试者。

1．3 一般资料 选取2009年2月—2014年2月在南昌市第二医院普外二科接受治疗的IAC患者36例，按照就诊时间顺序将患者编号并按照随机数字表配上随机数，依据随机原则将所有患者分为两组，每组各18例。观察组:男14例，女4例;年龄48～66岁，平均57．7岁。对照组:男13例，女5例;年龄46～68岁，平均56．4岁。两组患者的性别、年龄、病程、治疗方法等一般情况无显著性差异(P＞0．05)，具有可比性。

1．4 治疗方法 观察组采用糖皮质激素加中药治疗，即给予口服激素的同时加服中药治疗。对照组采用糖皮质激素治疗。

对照组:单用激素治疗。基于目前的临床研究，对IAC激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识，本研究的治疗方案参考大部分研究，即使用强的松30～40mg/d(0．6mg/kg)，每日口服，维持4周后，每周减量5mg，逐渐减量至维持剂量(5．0～7．5mg/d)。4周为一疗程，共3个疗程。

观察组:口服强的松的同时，加服中药方剂茵陈蒿汤合柴胡疏肝散加减。处方:茵陈蒿30g，栀子15g，大黄10g，丹参30g，党参20g，柴胡20g，黄芩15g，白芍15g，川芎15g，香附10g，龙胆草10g，车前草10g，甘草10g。服法:每日1剂，水煎，分早晚两次口服。4周为一疗程，共3个疗程。

1．5 疗效评价标准 根据病情改善情况分为治愈、显效、好转、无效。治愈:患者各项临床症状均消失，经医学影像检查、实验室检查以及肝组织检查结果均恢复正常;显效:患者各项临床症状均恢复正常，经医学影像检查、实验室检查以及肝组织检查结果均明显改善;好转:患者各项临床症状均有改善，经医学影像检查、实验室检查以及肝组织检查结果均有改善;无效:患者各项临床症状均未出现任何改善，甚至加重，经医学影像检查、实验室检查以及肝组织检查结果均未出现任何改善，甚至加重。

1．6 统计学处理 数据采用SPSS15．0软件包进行处理，血清学指标及差值以均数±标准差(¯x±s)表示。治疗前后数据采用配对t检验。各组间比较采用校正的t检验进行统计分析。P＜0．05为差异有统计学意义。

表1 两组患者治疗前后的生化指标比较(¯x±s，n=18)

表2 两组患者治疗后的疗效比较(n=18) 例

2 结果

两组患者均在设定周期内完成全部疗程。治疗前，两组ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG4指标比较无统计学差异(P＞0．05)，具有可比性。治疗12周后，两组患者血清ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、IgG4指标较治疗前均有明显下降，差异具有统计学意义(P＜0．05);观察组治疗前后血清指标降低程度比对照组更加明显，差异具有统计学意义(P＜0．05)，见表1。两组患者治疗后的疗效比较，见表2。

治疗12周后行复诊检查，观察组17例病变情况好转，1例无明显变化;对照组15例病变情况好转，3例无明显变化。观察组的总有效率明显优于对照组(94．4%VS83．3%)。36例患者均未发现明显的不良反应。对照组有2例服药后出现轻度恶心、呕吐，未作处理且未影响治疗。治疗半年后追踪随访，观察组存活17例(94．4%)，复发0例(0%)，死亡1例(5．56%)，死亡原因为胆管癌;对照组存活13例(72．2%)，复发6例(33．3%)，死亡5例(27．8%)，死亡原因3例为肝衰竭，1例为肝癌，1例为胆管癌。观察组复发率、死亡率均低于对照组，存活率高于对照组。

3 讨论

早期由于对IAC的认识不足，且患者就诊时主要表现为黄疸、纳差、腹痛腹胀等，生化异常以及MRCP图像的表现以胆汁淤积为主，胆管梗阻表现明显，很容易使临床医生误诊为胆道或胰腺的恶性肿瘤而行手术治疗。1995年日本学者报道了一种以血清IgG4水平升高和IgG4阳性淋巴－浆细胞的组织浸润为特征的纤维炎症疾病，即自身免疫学胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)［3］，引起了学者们的广泛关注，其中一类特征为血清IgG4水平升高，胆管壁大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化，胆管周围炎症反应显著，胆管上皮细胞保持完整，胆管成像显示弥漫性或节段性肝内和/或肝外胆管狭窄、胆管壁增厚的胆管病被命名为AIP相关性硬化性胆管炎，2007年Bjornsso等建议使用IgG4相关性胆管炎这一名称。

从西医治疗方法上看，除了手术外，IAC患者的胆管病变及其伴发的胰腺炎对皮质类激素治疗的反应良好。但是基于现有的临床研究，IAC激素治疗的剂量和疗程还没有达成共识。目前的临床报道，IAC的激素治疗起始剂量是强的松30～40mg/d(0.6mg/kg)，每日口服，维持2～4周后，每周减量5mg，逐渐减量至维持剂量(5．0～7．5mg/d)，疗程2～3个月［4－5］。尽管初次使用激素治疗IAC的敏感性高且疗效确切，但是也有研究表明，激素冲击治疗IAC的复发率同样居高不下，将近一半的患者会在接受初次治疗后或者在激素撤退后再次发病［6］。虽然对于部分复发患者激素仍然是治疗的有效手段，但是剂量减少及疗程的延长使得激素副作用表现得非常明显，所以有学者提出加用免疫调节剂以达到减少激素剂量、防止复发的目的。

由于现代医学对IAC病因病机、发病机制的认识仍然十分有限，且从以上论述也不难看出，西医治疗方案单一且疗效不甚满意，所以有不少学者将目光投向中医中药，希望能通过中西医结合以提高疗效，达到消退黄疸，保肝利胆，提高免疫力的目的。从中医学来看，IAC可以归属于“胁痛”“黄疸”的范畴，中医对这两个疾病的病因病机可以归纳为肝络不和，湿热瘀滞。脾胃位于中焦，生理功能是运化水湿，当各种原因使脾失健运、肝胆疏泄不利，可致胆汁疏泄失常，胆汁外溢肌肤而发为黄疸;且湿邪容易夹瘀形成气滞血瘀，阻滞于肝胆脉络，累及胆管管壁增厚，以致管腔狭窄。据此可以确立IAC“利湿退黄、疏肝利胆”的治则。

茵陈蒿汤出自张仲景所著《伤寒论》，原方组成是茵陈蒿六两，栀子十四枚(擘)，大黄二两(去皮)。方中重用茵陈为君药，功善清热利湿，为治黄疸要药;栀子清热泻火，通利三焦;大黄泻热逐瘀，通利大便。三药合用则前后分消，使湿邪得除，瘀热得去，给病邪以出路。现代药理研究发现，茵陈蒿汤的药理作用包括促进胆红素代谢、抑制肝损害、抑制肝细胞凋亡、抑制星状细胞活化及胶原合成［7］。在仲景成方之后，历代医家在茵陈蒿汤的基础上有众多化裁。茵陈蒿汤现在广泛应用于急性黄疸型传染性肝炎、胆囊炎、胆石症、钩端螺旋体病等引起的黄疸。柴胡疏肝散载于《医学统旨》，由四逆散化裁而来，方中柴胡、香附理气疏肝，川芎止痛，陈皮、枳壳理气，芍药、甘草缓急止痛。全方共奏疏肝行气、活血止痛之功。本研究方药中加入了龙胆草、车前草，以加大利湿退黄之功;久病易致本虚标实、正虚夹瘀，加入丹参以增强活血祛瘀止痛功效，使得瘀血去，新血生;加入党参补中气，健脾运，固本元。

本研究结果表明，强的松对IAC有一定的治疗作用，与利湿退黄的中药联合使用可显著提高疗效，降低激素撤退后的复发风险。有研究报道，用中西医结合的方法治疗硬化性胆管炎，中西医结合观察组总有效率明显高于对照组(86%VS50%)，在长期生存率、病死率、癌变率的比较上，观察组也较对照组有明显优势(90．91%VS64%)［8］。据此可见，IAC采用西药治疗可改善症状，配合中医中药治疗可有效退黄，保肝利胆，明显减缓胆管硬化症状，具有临床应用价值。

［1］Ghazale A，Chari ST，Zhang L，et al．Immunoglobulin G4－associated cholangitis:clinical profile and response to therapy［J］．Gastroenterology，2008，314(3):706－715．

［2］Ohara H，Okazaki K，Tsubouchi H，et al．Clinical diagnostic criteriaof IgG4－related sclerosing cholangitis［J］．Journal of Hepato－Biliary－Pancreatic Sciences，2012，19(5):536－542．

［3］田丽艳，陆伦根．免疫球蛋白G4相关性胆管炎诊断和治疗进展［J］．中华肝脏病杂志，2011，19(11):873－876．

［4］Ghazale A，Chari ST，Smyrk TC，et al．Value of serum IgG4 in the diagnosis of autoimmune pancreatitis and in distinguishing it from panereatic cancer［J］．Am J Gastroenterol，2007，102(8):1 646－1 653．

［5］Kamisawa T，Okamoto A．Autoimmune pancretitis:proposal of IgG4－related sclerosing disease［J］．Journal of Gastroenterology，2006，41(7):613－625．

［6］Ghazale A，Chari ST，Zhang L，et al．ImmunoglobulinG4－associated cholangitis:clinical profile and response to therapy［J］．Gastroenterology，2008，134(3):706－715．

［7］慕永平，刘平，王磊．茵陈蒿汤的发展及现代研究［J］．中国实验方剂学杂志，2006，12(2):67－71．

［8］张健，李冰，李梵，等．中西医结合治疗原发性硬化性胆管炎疗效观察［J］．现代中西医结合杂志，2013，22(28):3 132－3 133．