新型庚铂衍生物的合成*

徐 伟，王德才

(1.南京理工大学泰州科技学院化工学院，江苏泰州 225300;2.南京工业大学药学院，江苏南京 210009)

庚铂(Chart 1)，化学名为顺式-丙二酸［(4R，5R)-4，5-双-(氨甲基)-2-异丙基-1，3-二氧戊环］铂(Ⅱ)，是韩国鲜京制药工业株式会社于1992年开始研发的新一代铂类抗癌药。1999年在韩国首次上市，临床上主要用于晚期不能手术的胃癌和小细胞肺癌等癌症的治疗［1－2］。与顺铂相比，庚铂具有毒副作用小、抗肿瘤作用强及临床疗效好［3－5］等特点。

Chart 1

本文参考庚铂的合成与铂类抗癌药物作用机制的相关文献［2－3，6］，合理避开庚铂在中国专利的基础上，以庚铂作为前体化合物，在不改变其母核的前提下对其进行结构修饰;同时参考Sbovata等［6］提出在铂类化合物中引入芳香基以提高其脂溶性，有利于化合物穿过细胞膜的思想，设计并合成了一系列将芳香基引入1，3-二氧戊环2-位庚铂的衍生物，以期获得比庚铂抗肿瘤活性更强、毒性更低且具有自主知识产权的铂类抗肿瘤药物。以D-酒石酸(1)与芳香醛(2a～2n)为起始原料，经缩合、氨解和还原反应制得中间体(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-1，3-二氧戊环类化合物(5a～5n)［7］;5a～5n 分别与氯亚铂酸钾经配位反应合成了14个新型庚铂衍生物(6a～6n)［8］;6a～6j依次与硝酸银和丙二酸钠反应合成了10个新型庚铂衍生物(7a～7j，Scheme 1)，收率18.29% ～50.91%，其结构经1H NMR，ESI-MS和元素分析表征。

Scheme 1

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X4型显微熔点仪(温度未校正);Brucker DRX 300/500 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6/D2O为溶剂，TMS为内标);API2000型液相色谱质谱联用仪(LC/MS/MS)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3a～3n 的合成(以3a 为例)［9］

在带分水器的三颈瓶中依次加入2a 17.4 g(0.10 mol)，1 26.78 g(0.13 mol)，对甲苯磺酸(TsOH)2.0 g和环己烷10 mL，搅拌下回流反应至无水分出。用水洗涤2次，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂得淡黄色固体3a，直接进行下步反应。

用类似的方法合成3b～3n。

(2)4a～4n的合成(以4a为例)

在三颈瓶中加入3a和无水乙醇50 mL，通干燥氨气(NaOH干燥)，搅拌下于室温反应4 h(TLC跟踪)。倒入水中析晶，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色粉末状晶体4a 6.95 g，两步收率67.7%。

用类似的方法合成4b～4n，收率分别为67.1%，69.8%，77.2%，66.3%，74.3%，78.1%，51.7%，55.7%，68.4%，69.3%，71.7%，71.7%和53.1%。

(3)5a～5n的合成(以5a为例)

在三颈瓶中加入四氢铝锂(LAH)3.45 g(82.3 mmol)和无水THF 100 mL，搅拌下回流反应0.5 h。冰浴冷却下缓慢滴加 4a 5.0 g(16.4 mmol)的THF(50 mL)溶液，滴毕，回流反应24 h(TLC跟踪)。依次滴加 H2O 3.45 mL，10%NaOH 溶液3.45 mL 和 H2O 10.4 mL。过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，用二氯甲烷(3×100 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)∶V(三乙胺)=100 ∶100 ∶1］纯化得淡黄色油状液体 5a 3.37 g，收率 67.3%。

用类似的方法合成5b～5n。5b，棕色油状液体，收率 65.7%;5c，黄色油状液体，收率67.1%;5d，无色油状液体，收率66.7%;5e，无色油状液体，收率63.7%;5f，黄色油状液体，收率62.7%;5g，黄色油状液体，收率60.2%;5h，无色油状液体，收率 60.2%;5i，无色油状液体，收率65.1%;5j，黄色油状液体，收率72.1%;5k，黄色油状液体，收率 55.2%;5l，黄色油状液体，收率76.1%;5m，黄色油状液体，收率60.1%;5n，无色油状液体，收率 61.7%。

(4)6a～6n的合成(以6a为例)

在三颈瓶中依次加入水10 mL和氯亚铂酸钾415 mg(1 mmol)，搅拌下滴加5a 276 mg(1 mmol)水(10 mL)溶液，滴毕，于室温反应至不再析出固体。过滤，滤饼依次用水和无水乙醇洗涤，真空干燥得淡黄色固体6a 511 mg。

用类似的方法合成6b～6n。

6a:淡黄色固体，收率 94.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.56 ～7.14(m，3H，ArH)，5.95(s，1H，2-H)，4.88 ～ 4.55(m，2H，4，5-H)，3.40～ 2.80(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:542{［M+H］+}，564{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H14N2O2Cl4Pt:C 24.33，H 2.60，N 5.16，Pt 35.92;found C 24.31，H 2.58，N 5.13，Pt 35.95。

6b:棕色固体，收率94.5%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.42 ～7.21(m，4H，ArH)，5.97(s，1H，2-H)，4.78～4.57(m，2H，4，5-H)，2.98～2.73(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:553{［M+H］+}，575{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H15N2O2Cl2BrPt:C 23.89，H 2.73，N 5.06，Pt 35.27;found C 23.87，H 2.71，N 5.03，Pt 35.30。

6c:淡黄色固体，收率94.1%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.53 ～ 7.41(m，4H，ArH)，6.01(s，1H，2-H)，4.81 ～ 4.61(m，2H，4，5-H)，3.19 ～2.87(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:509{［M+H］+}，547{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H15N2O2Cl3Pt:C 25.97，H 2.97，N 5.51，Pt 38.35;found C 25.95，H 2.96，N 5.48，Pt 38.38。

6d:白色固体，收率96.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.60 ～7.21(m，4H，ArH)，6.23(s，1H，2-H)，4.97～4.89(m，2H，4，5-H)，3.06～2.68(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:491{［M －H］－}，527{［M+Cl］－};Anal.calcd for C11H15N2O2FCl2Pt:C 23.84，H 3.07，N 5.69，Pt 39.63;found C 23.83，H 3.05，N 5.67，Pt 39.65。

6e:白色固体，收率96.1%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.49 ～7.43(m，4H，ArH)，6.00(s，1H，2-H)，4.78～4.55(m，2H，4，5-H)，3.45～3.35(m，2H，CH2)，3.32 ～ 2.86(m，2H，CH2);ESI-MS m/z:508{［M+H］+}，546{［M+K］+};Anal.calcd for C11H15N2O2Cl3Pt:C 25.97，H 2.97，N 5.51，Pt 38.35;found C 25.95，H 2.94，N 5.49，Pt 38.37。

6f:白色固体，收率96.8%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.55 ～7.48(m，2H，ArH)，7.25 ～7.18(m，2H，ArH)，5.97(s，1H，2-H)，5.05 ～4.72(m，2H，4，5-H)，3.05 ～ 2.81(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:491{［M －H］－}，527{［M+Cl］－};Anal.calcd for C11H15N2O2FCl2Pt:C 26.84，H 3.07，N 5.69，Pt 39.63;found C 26.82，H 3.05，N 5.67，Pt 39.66。

6g:白色固体，收率93.4%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.35 ～7.21(m，4H，ArH)，6.01(s，1H，2-H)，4.91～4.75(m，2H，4，5-H)，3.17～2.71(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:512{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H15N2O2FCl2Pt:C 26.84，H 3.07，N 5.69，Pt 39.63;found C 26.81，H 3.05，N 5.66，Pt 39.67。

6h:白色固体，收率95.1%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.36 ～7.31(m，1H，ArH)，7.06 ～6.98(m，3H，ArH)，5.96(s，1H，2-H)，4.91 ～4.61(m，2H，4，5-H)，3.76 ～ 3.57(m，3H，OCH3)，3.46 ～3.16(m，2H，CH2)，2.97 ～2.89(m，2H，CH2);ESI-MS m/z:504{［M+H］+}，541{［M+K］+};Anal.calcd for C12H18N2O3Cl2Pt:C 28.58，H 3.60，N 5.56，Pt 38.69;found C 28.55，H 3.58，N 5.55，Pt 38.72。

6i:白色固体，收率95.2%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.41 ～7.48(m，5H，ArH)，5.99(s，1H，2-H)，4.82～4.88(m，2H，4，5-H)，2.68～3.16(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:509{［M+Cl］－}，983{［2M+Cl］－};Anal.calcd for C11H16N2O2Cl2Pt:C 27.86，H 3.40，N 5.91，Pt 41.13;found C 27.84，H 3.38，N 5.89，Pt 41.15。

6j:白色固体，收率93.3%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.66 ～7.49(m，3H，ArH)，6.15(s，1H，2-H)，4.74～4.67(m，2H，4，5-H)，3.13～2.92(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:542{［M+H］+}，575{［M+Cl］+}，603{［M+Ac］+};Anal.calcd for C11H14N2O2Cl4Pt:C 24.33，H 2.60，N 5.16，Pt 35.92;found C 24.30，H 2.58，N 5.14，Pt 35.95。

6k:淡黄色固体，收率92.7%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.62(d，J=4.50 Hz，1H)，7.24(d，J=2.10 Hz，1H)，7.03 ～ 7.06(m，1H)，6.32(s，1H，2-H)，4.68 ～ 4.85(m，2H，4，5-H)，2.63 ～3.17(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:479{［M －H］－}，515{［M+Cl］－}，997{［2M+Cl］－};Anal.calcd for C9H14N2O2SCl2Pt:C 22.51，H 2.94，N 5.83，Pt 40.62;found C 22.49，H 2.91，N 5.81，Pt 40.65。

6l:白色固体，收率93.3%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.71 ～ 7.72(m，1H)，6.58 ～ 6.62(m，1H)，6.46～6.48(m，1H)，6.08(s，1H，2-H)，4.74 ～4.78(m，2H，4，5-H)，2.63 ～3.17(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:499{［M+Cl］－}，963{［2M+Cl］－};Anal. calcdforC9H14N2O3Cl2Pt:C 23.29，H 3.04，N 6.03，Pt 42.02;found C 23.27，H 3.02，N 6.01，Pt 42.05。

6m:白色固体，收率 94.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.56 ～7.39(m，3H，ArH)，6.00(s，1H，2-H)，4.64 ～ 4.57(m，2H，4，5-H)，3.09 ～ 2.82(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:542{［M+H］+}，565{［M+Na］+};Anal.calcd for C11H14N2O2Cl4Pt:C 24.33，H 2.60，N 5.16，Pt 35.92;found C 24.32，H 2.58，N 5.13，Pt 35.95。

6n:白色固体，收率94.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.36 ～7.31(m，1H，ArH)，7.06 ～6.92(m，3H，ArH)，5.91(s，1H，2-H)，4.55 ～4.31(m，2H，4，5-H)，3.80 ～ 3.71(m，3H，CH3)，3.39～3.32(m，4H，CH2);ESI-MS m/z:541{［M+Na］+};Anal.calcd for C12H18N2O3Cl2Pt:C 28.58，H 3.60，N 5.56，Pt 38.69;found C 28.55，H 3.58，N 5.54，Pt 38.72。

(5)7a～7j的合成(以7a为例)

在西林瓶中依次加入6a 271 mg(0.5 mmol)，H2O 5 mL和 AgNO3170 mg(1 mmol)，搅拌下于室温避光反应24 h。过滤，滤液加入丙二酸二钠74 mg(0.5 mmol)水(10 mL)溶液，搅拌下于室温反应0.5 h。过滤，滤饼用水重结晶得7a 179 mg。

用类似的方法合成7b～7j。

7a:白色固体，收率62.3%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.53 ～7.22(m，3H，ArH)，6.00 ～5.81(s，1H，2-H)，4.81 ～4.52(m，2H，4，5-H)，3.59 ～3.10(m，4H，NCH2)，3.10 ～2.80(m，4H，NH2)，2.80～2.60(m，2H，6-H);ESIMS m/z:575{［M+H］+}，613{［M+K］+};Anal.calcd for C14H16N2O6Cl2Pt:C 29.28，H 2.81，N 4.88，Pt 33.97;found C 29.26，H 2.78，N 4.87，Pt 33.99。

7b:白色固体，收率63.3%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.53 ～ 7.19(m，4H，ArH)，5.9(s，1H，2-H)，5.41 ～5.21(m，4H，NCH2)，4.79 ～4.59(m，2H，4，5-H)，2.91 ～2.87(s，2H，6-H)，2.80 ～ 2.71(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:584{［M+H］+}，645{［M+Ac］+};Anal.calcd for C14H17N2O6BrPt:C 28.78，H 2.93，N 4.79，Pt 33.39;found C 28.76，H 2.91，N 4.77，Pt 33.42。

7c:淡黄色固体，收率 65.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.55 ～7.31(m，4H，ArH)，6.00(s，1H，2-H)，5.62 ～ 5.49(m，4H，NCH2)，4.81 ～4.61(m，4H，4，5-H)，3.19 ～ 2.87(s，2H，6-H)，2.87～2.61(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:541{［M+H］+}，579{［M+Na］+};Anal.calcd for C14H17N2O6ClPt:C 31.15，H 3.17，N 5.19，Pt 36.14;found C 31.13，H 3.15，N 5.17，Pt 36.17。

7d:白色固体，收率70.3%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.62 ～7.21(m，4H，ArH)，6.22(s，1H，2-H)，5.60～5.33(m，4H，NCH2)，4.86 ～4.54(m，2H，4，5-H)，3.09(s，2H，6-H)，2.93～2.89(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:522{［M －H］－}，557{［M+Cl］－}，584{［M+Ac］－};Anal.calcd for C14H17N2O6FPt:C 32.13，H 3.27，N 5.35，Pt 37.27;found C 32.11，H 3.25，N 5.33，Pt 37.30。

7e:淡黄色固体，收率 63.8%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.43 ～7.38(m，4H，ArH)，5.97(s，1H，2-H)，5.76 ～5.52(m，2H，4，5-H)，4.92 ～4.61(m，4H，NCH2)，2.82 ～ 2.72(s，2H，6-H)，2.72～2.52(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:540{［M+H］+}，563{［M+Na］+}，575{［M+Cl］+};Anal.calcd for C14H17N2O6ClPt:C 31.15，H 3.17，N 5.19，Pt 36.14;found C 31.13，H 3.15，N 5.17，Pt 36.17。

7f:白色固体，收率65.4%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.54 ～7.49(m，2H，ArH)，7.25 ～7.19(m，2H，ArH)，5.99(s，1H，2-H)，5.42 ～5.21(m，4H，NCH2)，4.60 ～4.79(m，2H，4，5-H)，3.02(s，2H，6-H)，2.71 ～ 2.92(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:557{［M+Cl］+}，584{［M+Ac］－};Anal.calcd for C14H17N2O6FPt:C 32.13，H 3.27，N 5.35，Pt 37.27;found C 32.11，H 3.25，N 5.32，Pt 37.29。

7g:白色固体，收率63.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.22 ～7.47(m，4H，ArH)，5.98(s，1H，2-H)，5.44～5.62(m，4H，NCH2)，4.61 ～4.74(m，2H，4，5-H)，3.28(s，2H，6-H)，3.02～2.72(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:524{［M+H］+}，546{［M+Na］+};Anal.calcd for C14H17N2O6FPt:C 32.13，H 3.27，N 5.35，Pt 37.27;found C 32.10，H 3.25，N 5.32，Pt 37.30。

7h:白色固体，收率61.8%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.31 ～7.23(m，1H，ArH)，7.04 ～6.99(m，3H，ArH)，5.92(s，1H，2-H)，4.73(m，2H，4，5-H)，3.75(s，3H，OCH3)，3.49 ～3.29(s，2H，6-H)，2.86 ～2.73(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:536{［M+H］+};Anal.calcd for C15H20N2O7Pt:C 33.65，H 3.77，N 5.23，Pt 36.44;found C 33.63，H 3.75，N 5.20，Pt 36.46。

7i:白色固体，收率62.5%，m.p.＞250℃;1H NMR δ:7.40 ～7.46(m，5H，ArH)，5.96(s，1H，2-H)，5.42～5.64(m，4H，NCH2)，4.57 ～4.78(m，2H，4，5-H)，3.03(s，2H，6-H)，2.68～2.72(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:527{［M+Na］+};Anal.calcd for C14H18N2O6Pt:C 33.27，H 3.59，N 5.54，Pt 38.60;found C 33.25，H 3.57，N 5.52，Pt 38.63。

7j:白色固体，收率61.3%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.76 ～7.47(m，3H，ArH)，6.21(s，1H，2-H)，5.95(m，4H，CH2)，4.79～4.58(m，2H，4，5-H)，3.33 ～3.17(s，2H，6-H)，2.85 ～2.74(m，4H，NH2);ESI-MS m/z:574{［M+H］+};Anal.calcd for C14H16N2O6Cl2Pt:C 29.28，H 2.81，N 4.88，Pt 33.97;found C 29.26，H 2.79，N 4.86，Pt 33.99。

2 结果与讨论

2.1 合成

文献报道中间体5a～5n的合成，不仅步骤多、成本高、总收率较低，而且反应条件较为苛刻，中间体需离子交换分离，不适宜工业化生产。本文将六步反应缩减为三步，收率从18.7%提高至41.5%。

在3a～3n的合成中，芳香醛无α-氢存在，不存在醛自身缩合的副反应。影响反应的相关因素包括1与2的投料比、反应时间、催化剂用量和反应温度等。通过反应条件的优化确定最佳条件为:n(1)∶n(2)=1.3 ∶1，催化剂用量占反应物总质量的4.5%，于100℃反应6 h。

在4a～4n的合成中，NH3是亲核试剂，进攻3的羰基碳原子，脱去两分子乙醇得产物酰胺。该步反应理论上很容易进行，实际操作过程中需注意氨气的干燥。

在5a～5n的合成中，酰胺的还原有催化氢化还原和氢化金属络合物还原等方法［10］。催化氢化法需在高温高压条件下进行;氢化金属络合物还原可将酰胺还原为一级胺或二级胺，且具有反应条件温和、反应速度快、反应收率高和选择性好等特点。本文通过探讨底物与LAH的物质量之比、反应时间对收率结果的影响，确定最佳反应条件为:n(4)∶n(LAH)=1∶5，油温80℃，反应液温度75℃，回流反应24 h。

3 结论

对庚铂1，3-二氧戊环2-位C原子进行结构修饰，合成了24个新型的庚铂衍生物，以期为药物合成及药物筛选提供依据。该合成工艺具有成本低廉和操作简单等优点，为庚铂以及铂类化合物的合成提供了实验数据与理论依据。相关化合物的药理活性将另文报道。

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